潜在转化生长因子-β-结合蛋白 2； LTBP2

LTBP3，前

HGNC 批准的基因符号：LTBP2

细胞遗传学位置：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:74,498,183-74,612,237（来自 NCBI）

▼ 说明

LTBP2 编码一种细胞外基质（ECM）蛋白，该蛋白在弹性组织中表达，并与含有原纤维蛋白-1（FBN1; 134797）的微纤维相关（Haji-Seyed-Javadi 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

莫伦等人（1994）鉴定了一种新型潜在转化生长因子-β 结合蛋白（参见 LTBP1；150390），命名为 LTBP2。

阿里等人（2009）表征了 LTBP2 基因。该蛋白由 1,821 个氨基酸组成，由 20 个表皮生长因子（EGF）样结构域、4 个转化生长因子-β 结合蛋白（TB）样模块（每个模块包含 8 个半胱氨酸残基）和一个 N 末端信号肽组成。其中 16 个 EGF 结构域具有钙结合基序，有人提出这些结构域在钙结合时采用棒状分子排列，以便为蛋白质-蛋白质相互作用提供特定的表面。含有半胱氨酸的 TB 结构域是 LTBP-原纤维蛋白超家族的独特特征，提供一定程度的构象灵活性。 LTBP2 与 LTBP1 具有约 45% 的氨基酸同一性，与 fibrillin-1（FBN1; 134797）具有约 25% 的氨基酸同一性，但与其他 LTBP 家族成员不同，它不与潜在形式的 TGFB 结合（190180）。 LTBP2 的 C 端区域与 LTBP1 竞争与微原纤维中 FBN1 的 N 端区域的特异性结合，但不与 FBN2（612570）结合。

通过 RT-PCR 分析，Narooie-Nejad 等人（2009）显示 LTBP2 在人眼中高表达，包括被认为与原发性先天性青光眼病因相关的小梁网和睫状突。人眼的免疫组织化学分析显示，LTBP2 在后弹力层和晶状体囊中表达最高，在睫状突、小梁网以及巩膜和角膜基质之间的过渡区的非色素上皮中也有表达。角膜基质、巩膜和虹膜中的表达极少。

▼ 基因家族

有关 LTBP 基因家族的综述，请参见 Oklu 和 Hesketh（2000）。

▼ 基因结构

阿里等人（2009）确定LTBP2基因包含35个外显子。

▼ 测绘

莫伦等人（1994）通过体细胞杂交分析和荧光原位杂交将 LTBP2 基因定位到染色体 14q24。

▼ 分子遗传学

原发性先天性青光眼 3D

Ali 等人在 4 个巴基斯坦近亲家庭和 8 名患有原发性先天性青光眼（GLC3D; 613086）的吉普赛人中进行了研究（2009）鉴定了 LTBP2 基因中的纯合无义突变。数据表明，R299X（602091.0001）是吉普赛人群中主要的原发性先天性青光眼创始人突变。

Narooie-Nejad 等人在 2 个患有原发性先天性青光眼的伊朗近亲家庭中（2009）孤立鉴定了各自的纯合 1-bp 缺失（602091.0006-602091.0007）。

Azmanov 等人在 12 名患有先天性青光眼的罗姆/吉普赛先证者中进行了研究（2011）鉴定了 R299X 创始人突变的纯合性。在另一名患者中，他们发现了 R299X 的复合杂合性和 CYP1B1 基因的错义突变（R368H；601771.0012）。然而，作者表示，他们的初步观察结果表明，该患者和其他患者中的 CYP1B1/LTBP2 组合没有临床意义，并且双基因遗传不太可能。

小球晶状体和/或巨角膜，伴有晶状体异位以及伴有或不伴有继发性青光眼

Kumar 等人发现，来自印度近亲家庭的 3 名受影响兄弟患有孤立性小球晶状体和晶状体脱位，对应到染色体 14q24-q32.12（MSPKA; 251750）（2010）鉴定了 LTBP2 基因中移码突变的纯合性（602091.0005）。受影响的同胞中排除了原发性先天性青光眼，并且没有任何全身受累。

Desir 等人在来自摩洛哥近亲家庭的 3 名受影响同胞中，患有巨角膜、小球晶状体、晶状体异位和继发性青光眼，对应到染色体 14q23.3-q24.3（2010）分析了候选基因 LTBP2，并鉴定了 1 bp 插入的纯合性（602091.0008）。在一名类似受影响的马其顿吉普赛裔女孩中，他们发现了 LTBP2 中 R299X 突变的纯合性，该突变先前在原发性先天性青光眼患者（包括欧洲吉普赛裔患者）中发现。

Khan 等人在来自 3 个近亲家庭的 8 名患有巨角膜和因球形晶状体和/或晶状体异位导致继发性青光眼的患者中（2011）鉴定了 1 bp 缺失、无义突变和错义突变的纯合性（分别为 602091.0009-602091.0011）。

威尔-马切萨尼综合征 3

Haji-Seyed-Javadi 等人在患有 Weill-Marchesani 综合征（WMS3; 614819）的伊朗近亲大家庭的受影响成员中（2012）鉴定了 LTBP2 基因中错义突变（V1177M; 602091.0012）的纯合性。

▼ 动物模型

希普利等人（2000）有针对性地破坏小鼠中的 Ltbp2。全部在胚胎第 3.5 天至 6.5 天之间死亡。阿里等人（2009）发现小鼠 Ltbp2 在全身结缔组织中表达，特别是脊髓、心肌、骨骼肌以及肾小管和生精小管。

▼ 命名法

LTBP3 符号以前在文献中用于 LTBP2，但 LTBP3 是不同 LTBP 基因的官方符号；参见 602090。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 青光眼 3，原发性先天性，D
包括小球晶状体和/或巨角膜，伴有晶状体异位以及伴有或不伴有继发性青光眼
LTBP2、ARG299TER

在患有先天性青光眼的巴基斯坦近亲家庭成员中（GLC3D；613086），Ali 等人（2009）鉴定了 LTBP2 基因外显子 4 中核苷酸 895 处的 C 到 T 转变的纯合性，导致密码子 299（R299X）处的 arg 到 ter 取代。

阿里等人（2009）还在 15 名 CYP1B1（601771）阴性吉普赛患者中的 8 名中发现了这种突变。作者认为，R299X 是吉普赛人群中的主要始祖突变，占该人群中 CYP1B1 阴性病例的 50% 以上以及所有 PCG 病例的近 40%。

Desir 等人对一名患有巨角膜、小球形晶状体和晶状体脱位的马其顿吉普赛裔 3 岁女孩（MSPKA; 251750）进行了研究（2010）鉴定了 LTBP2 基因中 R299X 突变的纯合性。她未受影响的父母是杂合突变，而在 100 名白人对照中未发现这种突变。 2岁时初次就诊时，她的眼压正常，3岁时仍未患青光眼。

.0002 青光眼 3，原发性先天性，D
LTBP2，1-BP DEL，412G

在患有先天性青光眼的巴基斯坦近亲家庭成员中（GLC3D；613086），Ali 等人（2009）鉴定了 LTBP2 基因外显子 1（412delG）位置 412 处的单核苷酸缺失的纯合性，导致移码并导致下游 140 个氨基酸的推定终止密码子（Ala138ProfsTer278）。

.0003 青光眼 3，原发性先天性 D
LTBP2、14-BP DEL、NT1243

在患有先天性青光眼的巴基斯坦近亲家庭成员中（GLC3D；613086），Ali 等人（2009）鉴定了 LTBP2 基因外显子 6 中从核苷酸 1243（1243-1256del）开始的 14 bp 缺失的纯合性，导致移码和蛋白质过早终止（Glu415ArgfsTer596）。

.0004 青光眼 3，原发性先天性 D
LTBP2、GLN111TER

在患有先天性青光眼的巴基斯坦近亲家庭成员中（GLC3D；613086），Ali 等人（2009）鉴定了 LTBP2 基因外显子 1 中核苷酸 331 处 C 到 T 转换的纯合性，导致密码子 111（Q111X）处发生 gln 到 ter 取代。

.0005 小球晶状体和/或巨角膜，伴有晶状体异位以及伴有或不伴有继发性青光眼
LTBP2，1-BP INS，5446C

Kumar 等人在来自印度近亲家庭的 3 名患有小球形晶状体和晶状体脱位的兄弟中（MSPKA; 251750）（2010）鉴定了 LTBP2 基因外显子 36 中 1 bp 插入（5446insC）的纯合性，预计通过用 27 个新氨基酸替换最后 6 个氨基酸来延长 LTBP2 蛋白。

.0006 青光眼 3，原发性先天性 D
LTBP2，1-BP DEL，1415C

在一个患有原发性先天性青光眼（GLC3D; 613086）的伊朗近亲家庭中，Narooie-Nejad 等人（2009）在 LTBP2 基因的外显子 7 中发现了纯合 1-bp 缺失（1415delC），导致移码和过早终止。在 400 名对照个体中未发现该缺失。

.0007 青光眼 3，原发性先天性 D
LTBP2，1-BP DEL，5376C

在一个患有原发性先天性青光眼（GLC3D; 613086）的伊朗近亲家庭中，Narooie-Nejad 等人（2009）在 LTBP2 基因的外显子 36 中发现了纯合 1-bp 缺失（5376delC），导致该蛋白的 C 末端添加了 28 个氨基酸。在 400 名对照个体中未发现该缺失。

.0008 小球晶状体和/或巨角膜，伴有晶状体异位以及伴有或不伴有继发性青光眼
LTBP2，1-BP DUP，1796C

Desir 等人发现，来自摩洛哥近亲家庭的一名兄弟和 2 名姐妹患有小球晶状体、巨角膜、晶状体脱位和继发性青光眼（MSPKA; 251750）（2010）鉴定了 LTBP2 基因外显子 9 中 1 bp 重复（1796dupC）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Val600GlyfsTer4）。他们未受影响的父母是杂合突变，而在 100 名摩洛哥对照者中未发现这种突变。对患者和对照成纤维细胞的 mRNA 分析显示结果与无义介导的 mRNA 衰减一致。最大的同胞是一名 14 岁男孩，表现出一些马方样特征（参见马方综合征，154700），包括臂展大于身高、上下半身比例下降和高拱形上颚。

.0009 小球晶状体和/或巨角膜，伴有晶状体异位以及伴有或不伴有继发性青光眼
LTBP2，1-BP DEL，1012T

Khan 等人在来自沙特阿拉伯近亲家庭的 2 名表兄弟姐妹中，年龄分别为 2 岁和 14 ，患有巨角膜、晶状体脱位和继发性青光眼（MSPKA; 251750）（2011）鉴定了 LTBP2 基因外显子 4 中 1 bp 缺失（1012delT）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ser338ProfsTer2）。他们未受影响的父母都是突变杂合子。年长的男孩又高又瘦，上颚相对较高，但没有其他特征表明马凡综合征（154700）。

.0010 小球晶状体和/或巨角膜，伴有晶状体异位以及伴有或不伴有继发性青光眼
LTBP2、GLN1619TER

Khan 等人在来自沙特阿拉伯近亲家庭的 2 名患有小球晶状体、巨角膜、晶状体脱位和继发性青光眼的兄弟中（MSPKA; 251750）（2011）鉴定了 LTBP2 基因外显子 33 中 4855C-T 转换的纯合性，导致 gln1619 到 ter（Q1619X）的取代。他们未受影响的父母是突变杂合子。

.0011 小球晶状体和/或巨角膜，伴有晶状体异位以及伴有或不伴有继发性青光眼
LTBP2、CYS1438TYR

Khan 等人发现，沙特阿拉伯的一个近亲兄弟有 2 名患有巨角膜、晶状体脱位和继发性青光眼（MSPKA; 251750），其中 1 名还患有小球形晶状体眼（2011）鉴定了 LTBP2 基因外显子 29 中 4313G-A 转变的纯合性，导致保守残基处的 cys1438 至 tyr（C1438Y）取代。他们受影响的父亲和受影响的姑妈也是该突变的纯合子，这种突变在男孩的基因中发现了杂合性。未受影响的母亲，但在 100 个种族匹配的对照中不存在。

.0012 韦尔-马切萨尼综合征 3（1 个家族）
LTBP2、VAL1177MET

Haji-Seyed-Javadi 等人在患有 Weill-Marchesani 综合征（WMS3; 614819）的伊朗大近亲家庭中受影响的兄弟姐妹及其受影响的表弟中（2012）鉴定了 LTBP2 基因外显子 24 中 3529G-A 转变的纯合性，导致第九个钙结合表皮的共有钙结合序列中高度保守的残基处出现 val1177-to-met（V1177M）取代生长因子（131530）样基序。该突变也以纯合性形式存在于另外 3 名受影响的亲属中，他们表现出威尔-马切萨尼综合征的一些特征，但没有眼部异常。未受影响的家庭成员对于野生型 LTBP2 要么是杂合子，要么是纯合子，并且在 400 个种族匹配的对照中未发现该突变。对先证者皮肤成纤维细胞的细胞外基质（ECM）进行组织学检查，发现与对照组相比，弹性纤维出现聚集和破碎，电子显微照片显示患者皮肤中的 ECM 明显破坏，弹性纤维显着减少。丰富的胶原纤维和患者相邻纤维之间的空间增加。哈吉-赛义德-贾瓦迪等人（2012）得出结论，V1177M 突变会破坏微纤维并导致 ECM 子结构发生变化。