X连锁、综合症、常春藤型智力发育障碍； MRXSH

X连锁、综合症、常春藤型精神发育迟滞
精神发育迟滞，X连锁，与癫痫有关； MRXE

有证据表明常春藤型 X 连锁综合征型智力发育障碍（MRXSH） 是由染色体 Xp11 上 ATP6AP2 基因（300556） 的半合子突变引起的。

ATP6AP2 基因突变还可引起 X 连锁帕金森病伴痉挛（XPDS；300911），其具有重叠的特征。

▼ 说明

Hedera 型 X 连锁综合征型智力发育障碍（MRXSH） 的特点是从婴儿期起就明显的整体发育迟缓，以及伴有异常运动、痉挛和癫痫发作的进行性神经功能衰退。脑成像显示皮质白质和灰质体积减少、胼胝体变薄以及髓鞘形成缺陷，这与神经退行性过程一致。只有男性受到影响（Hirose 等人，2019 年的总结）。

▼ 临床特征

赫德拉等人（2002） 报道了一个亲属，其中 7 名男性患有轻度至中度智力低下和癫痫，以单基因 X 连锁隐性特征遗传。受影响的受试者在婴儿期表现出运动里程碑和语言习得的延迟。所有 4 至 14 个月大的受试者均出现全身强直阵挛性癫痫发作。 4 名患者出现额外的跌倒发作，包括短暂的失张力或肌阵挛发作，并伴有姿势丧失。所有癫痫发作模式均与婴儿痉挛症不一致。认知障碍在 24 至 36 个月之间首次出现，智商在 50 左右。两名受影响的受试者患有脊柱侧凸、进行性步态障碍和扁平足。使用微卫星多态性的遗传连锁分析将该疾病定位到 Xp21.1-p11.4。进一步分析排除了与 West 综合征（308350） 的关联，West 综合征是一种伴有智力低下和婴儿痉挛症的 X 连锁综合征。 Hedera 等人报道了该家族 15 岁先证者的脑部成像（2002），广濑等人（2019） 发现胼胝体变薄，皮质灰质和白质弥漫性体积减少，表明存在神经退行性过程。

古普塔等人（2015） 报道了 2 名兄弟患有 X 连锁智力低下综合症。两人自婴儿期起均出现全面性发育迟缓，其中一人在一岁时出现全身强直阵挛性癫痫发作。 18岁时，第一个同胞出现了帕金森病的特征，包括震颤、不稳定、运动迟缓、僵硬、步态急躁、缺乏言语、流口水、言语不清和书写模糊。他没有静止性震颤，但有动作性震颤和足底伸肌反应。他 31 岁的弟弟表现出运动迟缓，但没有强直、静止性震颤或姿势不稳定。两名同胞的其他特征包括反射减退、意念运动失用、感觉迟钝、立体视觉和脑成像小脑萎缩。早发性癫痫患者还存在全脑萎缩和胼胝体变薄。古普塔等人（2015） 指出，这些患者的额外运动异常与 XPDS 中观察到的相似，表明表达能力存在差异。

广濑等人（2019） 报告了一名小男孩在 2 周大时出现癫痫发作和畸形特征，包括前额短和双颞叶狭窄。他的头部生长逐渐减少，出现痉挛，持续出现顽固性癫痫发作，并表现出整体发育迟缓。连续脑成像显示快速进行性神经退行性变，伴有皮质灰质和白质丧失、胼胝体变薄和髓鞘形成缺陷。其他临床细节有限。

▼ 遗传

Gupta 等人报道的 MRXSH 在该家族中的遗传模式（2015） 与 X 连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hedera 等人描述的家族中患有综合征性智力发育障碍的男性（2002），拉姆瑟等人（2005） 在 ATP6AP2 基因（300556.0001） 中检测到一个半合子沉默突变，该突变位于假定的外显子剪接增强子位点。定量 RT-PCR 显示该突变导致 50% 的肾素受体 mRNA 中外显子 4 的无效包含。作者提出了肾素受体在认知功能和大脑发育中的新的特定作用。显然，突变的后果并没有影响下游血管紧张素系统（参见106150）。

在 MRXSH 的 2 个兄弟中，Gupta 等人（2015） 鉴定了 ATP6AP2 基因（300556.0003） 中的半合子突变，预计会导致剪接位点改变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Hirose 等人在一名患有严重 MRXSH 的男婴中（2019） 在 ATP6AP2 基因（300556.0006） 的内含子 3 中发现了半合子 2-bp 缺失。患者成纤维细胞的 RT-PCR 显示 20% 的全长转录物和 80% 缺乏外显子 4。对患者来源的诱导多能干细胞重编程为神经祖细胞的研究显示过早和/或异位分化以及溶酶体功能障碍，表明神经祖细胞受损液泡 ATP 酶功能。与对照组相比，这些发育中的神经元表现出异常液泡的积累、自发活动减少和死亡增加。体外研究表明，该突变无法挽救 ATP6AP2 缺失的 HeLa 细胞和患者来源的细胞中的溶酶体功能障碍、pH 异常和内体融合缺陷，表明该突变具有功能丧失效应。研究结果表明，ATP6AP2 是发育中的中枢神经系统中液泡依赖性蛋白质降解和信号传导的关键介质。