肌萎缩侧索硬化症 21; ALS21

多系统蛋白质病 5; MSP5
远端肌病,2,以前; MPD2,前
以前患有远端肌病的声带和咽功能障碍; VCPDM,前

有证据表明肌萎缩侧索硬化症 21(ALS21) 是由染色体 5q31 上的 matrin-3 基因(MATR3; 164015) 杂合突变引起的。

▼ 说明

肌萎缩侧索硬化症 21(ALS21) 是一种常染色体显性神经退行性疾病,影响上运动神经元和下运动神经元,导致肌肉无力和呼吸衰竭。一些患者可能会出现肌病特征或痴呆(Johnson 等人,2014 年总结)。

有关肌萎缩侧索硬化症遗传异质性的讨论,请参阅 ALS1(105400)。

▼ 临床特征

费特等人(1998) 描述了一个美国大家庭分离出一种常染色体显性远端肌病,其中有多位受影响的个体,其中声带和咽部无力可能伴随远端肌病,但不累及眼部肌肉。从组织病理学的角度来看,在这些个体中观察到的病变是一种非炎症性肌病,具有边缘空泡,可能符合包涵体肌病的范围。总体而言,肌病为轻度或中度。他们表示,这种形式的远端肌病以前尚未被认识到,并且与其他伴有咽部或发声无力的肌病不同。他们将这种临床疾病称为 VCPDM(声带和咽功能障碍伴远端肌病)。森德雷克等人(2009) 扩展了 Feit 等人描述的家族(1998) 与来自另一个家庭分支的另外 2 个兄弟姐妹。他们还描述了一个具有典型 VCPDM 表型的多代保加利亚家庭。经过对 Feit 等人最初报告的家庭进行重新审查(1998),约翰逊等人(2014) 发现受影响的个体在症状出现约 15 年后出现进行性呼吸衰竭,导致死亡。检查的 6 名患者中有 4 名显示下肢反射亢进,表明上运动神经元受累。一名患者还出现上肢反射亢进、舌头肌束颤动和下颌快速抽搐。所有患者都有“分手”症状。无力模式,提示脊髓前角存在病变。这些临床发现导致 Johnson 等人(2014) 将这个家族的疾病重新分类为缓慢进行性肌萎缩侧索硬化症的一种形式,而不是肌病。该家族中的许多患者还存在明显的下肢远端感觉障碍。

约翰逊等人(2014) 报道了一个欧洲血统的大家族,以常染色体显性遗传模式将 ALS 和痴呆症分开。尽管家族史表明其他已故家庭成员也受到影响,但提供了 5 名患者的临床详细信息。发病年龄从五十岁出头到七十,特点是远端肌肉无力和上肢或下肢痉挛,以及延髓体征,例如构音困难和吞咽困难。所有患者均出现进行性上、下运动神经元体征,影响所有 4 个肢体,至少 3 名患者死于呼吸衰竭。大多数患者还患有认知障碍或痴呆。来自撒丁岛一个无关家庭的两名受影响个体分别在 60 岁和 62 岁时出现远端肌肉无力。 1 名患者的影像学显示双侧皮质脊髓束损伤。另一名患者出现上运动神经元体征,发病33个月后死于呼吸衰竭。在第三个家庭中,一名印度男子在 59 岁时出现上肢无力。在接下来的三年里,症状蔓延到下肢和延髓肌肉,他最终只能坐在轮椅上,需要通气支持、胃造口管和眼球追踪系统进行交流。

穆勒等人(2014) 报告了来自 6 个不相关的德国家庭的 16 名患者携带 S85C MATR3 突变(164015.0001);单倍型分析表明存在创始人效应。平均发病年龄为 42.2 岁(范围为 30-55 岁)。 12 名患者因踝背屈肌无力而在上坡或爬楼梯时出现绊倒; 4 例因下肢近端肌肉无力,下蹲起立困难; 2 例有肌痛; 2 人手部功能受损。肌肉无力主要影响远端下肢以及手和手指,有时与肌肉萎缩有关。部分患者出现近端肌肉、颈部肌肉和轴向肌肉无力,但并不常见,往往发生在病程后期。未发现痉挛、反射亢进和足底伸肌反应,也未观察到舌萎缩或肌束颤动。 6名患者出现鼻音,1名患者出现声音嘶哑,但没有声带麻痹的证据。六名患者报告有固体食物吞咽困难。 9例患者呼吸肺活量轻度下降,3例需要辅助通气或氧疗。 10 名患者血清肌酸激酶升高,肌电图显示运动单位电位振幅降低、持续时间缩短。肌肉 MRI 显示大腿和小腿的脂肪替代,肌肉活检显示不同的肌病变化,包括纤维大小、内部细胞核和脂肪替代的变化。免疫染色显示肌肉细胞核内有 MATR3 反应性,但电子显微镜显示细胞核异常内陷、核周肌节缺失和空泡存在。穆勒等人(2014) 强调这些患者缺乏运动神经元疾病的症状,并表明该表型与远端肌病比 ALS 更一致。

▼ 遗传

Johnson 等人报告的 ALS21 在家庭中的遗传模式(2014) 与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Feit 等人通过使用组合基因组筛选和适应荧光标记的 DNA 池(1998) 将这种疾病的基因(他们将其命名为 MPD2)对应到 5q,在这个大谱系中标记 D5S458 和 D5S1972 之间的 12 cM 间隔内(D5S393 的重组分数为 0.0 时,最大 lod 得分 = 12.94)。

在 Feit 等人最初描述的家庭中(1998),Senderek 等人(2009) 将候选区间缩小到染色体 5q31 上短串联重复(STR) 标记 sara2AC 和 AC008667C 之间的 5.37 Mb 区域。

▼ 分子遗传学

在 Feit 等人描述的家庭中(1998) 和一个不相关的保加利亚家庭,患有声带和咽部无力并伴有远端肌病,Senderek 等人(2009) 在编码核基质成分的 MATR3 基因(S85C; 164015.0001) 中发现了相同的杂合错义突变。约翰逊等人(2014) 对 Feit 等人报告的家庭疾病进行了重新分类(1998) 为 ALS。

Johnson 等人在患有 ALS21 的欧洲血统家庭的受影响成员中(2014) 鉴定了 MATR3 基因中的杂合错义突变(F115C; 164015.0002)。该突变是通过外显子组测序发现的。这个家庭中大多数受影响的人也有认知障碍或痴呆症。来自另外 108 个家族性 ALS 病例的外显子组序列数据在受影响的家族中发现了 1 个杂合 MATR3 错义突变(T622A;164015.0003)。此外,对 96 例英国 ALS 病例中与神经退行性疾病相关的基因进行定制重测序,在一名散发性疾病患者中发现了杂合突变(P154S;164015.0004)。对 F115C 突变患者脊髓切片的免疫组织化学分析显示,所有运动神经元的细胞核中均存在强烈的 MATR3 免疫反应性,并且许多神经元中存在弥漫性细胞质染色。不存在细胞质内含物。对由于 C9ORF72 重复扩增(614260.0001) 导致的 FTDALS 患者(105550) 的脊髓切片进行的类似研究显示罕见的 MATR3 阳性细胞质内含物。在剩余运动神经元的细胞核中也观察到了 MATR3,偶尔在非 MATR3 ALS 的脊髓切片的细胞质中也观察到了 MATR3。研究结果表明异常的 RNA 加工在运动神经元变性中发挥着作用。

▼ 命名法

费特等人(1998) 遵循 Laing 等人的先例,采用了基因符号 MPD2(1995),他将一种对应到 14q 的远端肌病指定为 MPD1(160500)。然而,Feit 等人报告的家庭混乱(1998) 后来被 Johnson 等人重新分类为肌萎缩侧索硬化症(2014)。