家族性睡眠状态提前综合征；酪蛋白激酶I，δ

CSNK1D基因编码酪蛋白激酶I的同工型，酪蛋白激酶I是一种普遍存在的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，构成了真核细胞中大多数激酶活性，并分布在细胞核，细胞质和膜级分中（Kusuda总结）等人，1996）。CSNK1D在大脑中富集（Zhou等人，2010年的摘要）。

细胞遗传学位置：17q25.3
基因座标（GRCh38）：17：82,239,018-82,273,749

▼ 克隆和表达
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Graves等（1993）克隆了全长大鼠CKI-δcDNA。

Kusuda等（1996）分离并测序了人酪蛋白激酶I的cDNA克隆。鉴定出一个415个氨基酸的开放解读码组，与大鼠CKI-δ具有97％的同源性。在284个氨基酸的激酶结构域中，两个是相同的。人CSNK1D激酶结构域的氨基酸序列与参与DNA链断裂修复的酵母酶的相似性，支持了推测，即人类基因产物通过切除和重组修复参与DNA代谢。

▼ 测绘
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Fish等（1995）通过荧光原位杂交将人CKI-δ基因座定位于17q25。

Kusuda等人通过荧光原位杂交和人/鼠杂交细胞板的PCR分析（1996年）将CSNK1D对应到17q25.2-q25.3。

▼ 基因功能
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勋爵等（2011年）使用酵母转运分析法证明内质网（ER）衍生的囊泡保留其外皮直至到达高尔基体。与高尔基体相关的激酶Hrr25p是CKI-δ直向同源物，然后磷酸化Sec23p（参见610511）/ Sec24p（参见607183）复合物。囊泡融合和出芽分别需要涂层磷酸化和去磷酸化。此外，Lord等（2011年）表明，Sec23p与不同的结合配偶体（包括束缚因子复合物TRAPPI（参见610397）和Hrr25p）以顺序的方式相互作用，以确保ER-高尔基体转移的方向性，并防止COPII囊泡与细胞的反向融合。 ER。勋爵等（2011年） 指出这些事件在哺乳动物细胞中是保守的。

▼ 分子遗传学
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徐等（2005年）确定了CSNK1D基因（T44A；600864.0001）中的thr44-ala突变，该突变与3代家庭的家族性晚期睡眠阶段综合症2（FASPS2；615224）共同分离。突变激酶在体外显示出降低的酶活性。携带人类CKI-δ-T44A基因的转基因果蝇表现出具有延长的昼夜节律的表型。相比之下，携带相同突变的转基因小鼠的昼夜节律周期更短，这是模仿人FASPS的表型。徐等（2005年）表明，CKI-δ是哺乳动物钟的主要组成部分，尽管哺乳动物钟和果蝇钟的各个组成部分高度保守，但它们可能具有不同的调节机制。

布伦南等（2013年）发现，徐等人报告的家族中有5个带有FASPS2的突变携带者（2005年）有或没有先兆偏头痛。一位没有FASPS的突变携带者也患有偏头痛。但是，携带者的后代但未携带突变的3个家庭成员也患有偏头痛。体外功能表达研究表明，与野生型相比，T44A突变酶的激酶活性明显降低。带有T44A突变的转基因小鼠在使用偏头痛触发硝化甘油治疗后对疼痛更敏感，并且显示出皮层扩散抑制的阈值降低，这被认为是偏头痛先兆的生理类似物，并且在皮层扩散过程中动脉扩张更大萧条。突变酶显示GJA1（121014）的磷酸化降低），它是星形胶质细胞信号传导的介体。衍生自突变小鼠的星形胶质细胞显示出自发的和诱发的钙信号增强，这可能是与皮质扩散抑制相关的一些血管变化的基础。这些结果表明，降低的CSNK1D活性可能有助于偏头痛的发病机理。患有或不患有偏头痛的具有FASPS2的第二个家庭的受影响成员在CSNK1D基因中具有不同的杂合突变（H46R；600864.0002）。

▼ 动物模型
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周等（2010）发现，与野生型小鼠相比，在前脑和纹状体中靶向表达Csnk1d基因的小鼠表现出活动过度，焦虑减少，冲动性增加和筑巢行为缺陷。突变小鼠还表现出对多巴胺受体刺激的反常反应，注射苯丙胺或哌醋甲酯和某些多巴胺激动剂后表现出机能减退。CSNK1D过表达还与DRD1（的下调有关126449）和DRD2（126450）受体的水平。这些小鼠的行为特征使人联想到在人类注意力缺陷多动障碍（ADHD；143465）中观察到的症状和药物反应。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001先进的睡眠阶段综合症，家族，2
CSNK1D，THR44ALA
Xu等人在一个3代家庭中分离出常染色体显性家族性晚期睡眠综合征2（FASPS2; 615224）（2005年）确定了CSNK1D基因的杂合A到G过渡，导致thr44到ala取代（T44A）。这种突变发生在通过果蝇CKI对哺乳动物CKI保守的残基上，在250多个对照DNA样品中未发现。

布伦南等（2013年）发现，徐等人报告的家族中有5个带有FASPS2的突变携带者（2005）有或没有先兆的偏头痛。一位没有FASPS的突变携带者也患有偏头痛。但是，携带者的后代但未携带突变的3个家庭成员也患有偏头痛。布伦南等（2013年）注意到T44A取代发生在高度保守的残基上，并且在超过2,600个对照染色体中未发现。体外功能表达研究表明，与野生型相比，T44A突变酶的激酶活性明显降低。带有T44A突变的转基因小鼠在使用偏头痛触发硝化甘油治疗后对疼痛更敏感，并且显示出皮层扩散抑制的阈值降低，这被认为是偏头痛先兆的生理类似物，并且在皮层扩散过程中动脉扩张更大萧条。突变酶显示GJA1（121014）的磷酸化降低），它是星形胶质细胞信号传导的介体。衍生自突变小鼠的星形胶质细胞显示出自发的和诱发的钙信号增强，这可能是与皮质扩散抑制相关的一些血管变化的基础。这些结果表明，降低的CSNK1D活性可能有助于偏头痛的发病机理。睡眠改变与偏头痛之间的关系尚不清楚。

.0002高级睡眠相综合征，家族，2
CSNK1D，HIS46ARG
在患有家族性晚期睡眠阶段综合征2（FASPS2; 615224）的家庭的受影响成员中，Brennan等人（2013年）确定了CSNK1D基因的杂合突变，导致在高度保守的残基处发生his46到arg（H46R）取代。在超过2,600条对照染色体中未发现该突变。没有突变的只有一名家庭成员患有偏头痛。体外功能表达研究表明，与野生型相比，H46R突变酶的激酶活性降低了53％。