脊髓小脑性共济失调7(SCA7)是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病,其特征是成年人发作性小脑性共济失调与色素性黄斑营养不良有关。在对共济失调的分类中,Harding(1982)将伴有色素性黄斑变性的进行性小脑共济失调称为II型ADCA(常染色体显性遗传性小脑共济失调)。家庭之间和家庭内部的发病年龄,严重程度和进展速度各不相同。相关的神经系统体征,如眼肌麻痹,锥体或锥体外系体征,深度感觉减退或痴呆,也是可变的。观察到的遗传预期在父亲中比在母亲中传播要大(Benomar等,1994;David等,1996)。

有关常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调的一般性讨论,请参见SCA1(164400)。

此条目使用数字符号(#),因为脊髓小脑共济失调7(SCA7)是由3p14染色体上编码紫杉素7(ATXN7; 607640)的基因中杂合的扩展三核苷酸重复序列引起的。

Phenotype-Gene Relationships

Location Phenotype Phenotype
MIM number
Inheritance Phenotype
mapping key
Gene/Locus Gene/Locus
MIM number
3p14.1 Spinocerebellar ataxia 7 164500 AD 3 ATXN7 607640

▼ 临床特征
Froment等(1937)描述了神经病变,他们称其为脊髓小脑变性,与视网膜变性有关,连续3代对4个患病者造成了损害。视网膜病变的特征是可变的,第一代为外周,第二代为黄斑,第三代为黄斑和乳头状。Bjork等人也报道了以小脑共济失调为主要谱系的视网膜变性(1956)。Havener(1951)描述了28岁的黑人患有小脑共济失调的黄斑变性。小脑受累的严重程度远不及3岁时死于深渊的女儿。Jampel等(1961年)报道了一个黑人家庭的8名成员(3代的4个同胞)中的脊髓小脑共济失调并伴有外部眼肌麻痹和视网膜变性。眼肌麻痹是进行性的,似乎具有核上基础。上睑下垂从未发生过。视网膜变性开始于黄斑区,并发展到周围。在文献中,例如Alfano和Berger(1957)发现了同一综合征的报道。在其他报告中,仅外部眼肌麻痹或仅视网膜变性与共济失调相关。

福斯特和英格拉姆(Foster and Ingram,1962)描述了一个家庭,其中至少有7个受累的3代成员。严重程度差异很大,至少有1例婴儿死亡,其他受影响的人存活至中年。Weiner等(1967年)在一个黑人家庭的5代中发现了27名受影响的人。先证者的每只眼睛都有一个“特殊的闪闪发光的苍白区域,在其黄斑区域上撒有细小的色素颗粒”。在22岁时首先发现视力模糊和周期性的轻微头震(1967)建议伍德沃思等人的家庭(1959)以及卡彭特和舒马赫(1966)可能遭受了同一实体的折磨。Halsey等(1967)在北卡罗来纳州黑人家庭的3代中发现了11个人的视网膜和小脑的退行性变。临床特征是失明和共济失调。眼底变化主要是黄斑。发病通常在中年,尽管3例在青春期发病。血缘性和跳过几代人暗示隐性继承。但是,该人群中较高的非婚生率可以通过解释明显具有明显特征的“跳过”世代来解释血统模式。

在芬兰,Anttinen等人(1986)观察到一个有9个受影响人的家庭。第一个症状是由黄斑变性引起的隐匿性进行性视力丧失。另一个较早的迹象是缓慢的扫视(Wadia和Swami,1971年)。视觉症状出现几年后,小脑功能障碍和锥体束症状逐渐发展。通过计算机断层扫描(CT扫描)证实了小脑和桥脑萎缩。Anttinen等(1986年)发现了20个类似家庭的报告,其中120人受到影响,其中包括Duinkerke-Eerola等人报道的家庭(1980)和哈丁(1982)。Anttinen等(1986)表示偏爱“黄斑变性”,而不是“视网膜变性”(Duinkerke-Eerola等人(1980年)描述的患者之一被Cruysberg等人(2002年)重新研究,他们得出的结论是,他有一个独立的神经退行性实体,特征是常染色体隐性小脑共济失调和牛眼进行性黄斑营养不良患者未在包括ATXN7在内的各种SCA基因中显示出CAG三核苷酸重复序列的扩增。)

Cooles等(1988年)描述了一个黑色的多米尼加家庭,其中至少5代中的许多人的小脑和视网膜变性都具有线粒体形态异常。Cooles等(1988年)表明,临床表现与Jampel等人报道的黑人家族最为相似(1961)和Weiner等(1967)。在肌肉活检标本中发现了异常大的线粒体和不规则的ista。这个家庭中没有受影响的男性有后代。

Enevoldson等(1994)描述了8个家庭,常染色体显性小脑共济失调与色素性黄斑变性有关。14例患者中有三分之二表现为共济失调,另一例有视力衰竭伴或不伴共济失调。家谱分析表明受影响父亲的后代没有表现出专职的携带者和期望。在该疾病的早期总是存在构音障碍。深层肌腱反射通常较快,但锥体束外特征很少见,并且仅限于远端肢体的小舞蹈运动。仅1例患有口面部运动障碍。括约肌的控制直到末期疾病才是正常的。眼跳缓慢发生在疾病的早期,并发展成几乎完全的外部眼睑轻瘫。所有患者均发生进行性视力减退,尽管有1名患者在共济失调发作后22年出现。在14个月大以前出现症状的所有3名儿童到22个月死亡。与成人发病不同,早期发病表现出深层肌腱反射低下或缺失。尽管没有对这些患者进行连锁分析,但作者认为黄斑变性和从父亲传播后暴发性疾病的早发是该疾病的独特特征,从而清楚地将其与I型和II型小脑萎缩区分开来。

Gouw等(1995)报道了4个SCA家族和相关的视网膜变性。其中两个是高加索人,两个是非洲裔美国人。该疾病表现为在tritan轴(蓝黄色)中早期丧失了颜色辨别力,随后丧失了视力和进行性共济失调。索引病例最初出现视觉问题,随后出现不稳定和不协调事件,这种情况不可避免地恶化。尽管未见锥体外系体征或痴呆,但检查时仍存在子宫肌痛和构音障碍。Tritan色盲(190900)是一种极为罕见的双色缺陷。因此,这是该疾病其他表现之前所见的高度敏感和特异的症状。

大卫等(1997)指出,SCA7是由扩大的三核苷酸重复序列引起的神经退行性疾病中的首例,其中变性过程也影响视网膜。在5个有18个受影响个体的家庭中,视力衰竭发作的平均年龄为22岁,范围为1至45岁。视力下降的比例为83%,失明的比例为28%。视神经萎缩占69%;色素性视网膜病占43%;核上性眼肌麻痹56%; 和眼睛运动的黏度在79%。

在27位确诊SCA类型为1、2(183090),3(109150),6(183086)或7的SCA患者中,有19位(70%)van de Warrenburg等(2004)发现周围神经受累的电生理证据。8例(30%)的发现与垂死性轴索病相容,而11例(40%)的发现与涉及背根神经节和/或前角细胞的原发性神经病相一致。这两种类型在临床上几乎无法区分。4例SCA7患者中有2例患有轴索病,2例患有神经病。

病理结果

Holmberg等(1998年)对一个10岁男孩进行了死后脑部检查,该男孩经遗传学证实为SCA7(85个CAG重复序列)。神经元核内包涵体,由​​针对扩展的聚谷氨酰胺结构域的抗体鉴定,在大脑的多个区域得以鉴定。夹杂物最常见于下橄榄叶复合体,SCA7,侧膝状体和黑质中严重神经元丢失的部位,但也存在于其他脑区,包括被认为不受影响的大脑皮层。这种病。还鉴定了一些细胞质染色。一些内含物的泛素染色呈阳性,但程度差异很大。Holmberg等(1998) 指出核包裹体是多谷氨酰胺紊乱的共同特征。

Michalik等(2004)提出了SCA7的详细临床,病理和分子学综述。

Ansorge等(2004年)报道了一个婴儿,ATXN7基因中有SCA7和180个CAG重复序列。在9个月大时出现体征和症状,发育延迟,failure壮衰竭和四肢震颤。到19个月时出现视网膜色素变性,眼球震颤,肌张力低下和小脑共济失调,患者在29个月时死亡。验尸检查显示严重的小脑桥脑萎缩和脊髓变薄。在整个神经系统中都可见到Ataxin-7核内含物。然而,内含物并不总是与神经元丢失有关,尤其是在海马中。十二指肠Brunner腺的内皮细胞,心肌和骨骼肌,胰腺和上皮细胞中也存在核内含物。与神经元包涵体相反,非神经元包涵体不被泛素染色。Ansorge等(2004年)讨论了聚集体的差异泛素化及其对细胞存活的影响。

▼ 诊断
Koob等(1998)描述了一种新颖的方法,该方法可通过一种称为重复分析,合并分离和检测(RAPID克隆)的方法,直接从少量基因组DNA中快速分离扩增的三核苷酸重复序列和相应的侧翼核苷酸序列,该克隆包含扩增的三核苷酸重复序列。 。他们使用这项技术从患有共济失调和视网膜变性的个体的存档DNA样本中克隆了致病性SCA7 CAG扩增。

▼ 制图
Gouw等(1994)排除了在一个4代谱系中与SCA1(164400)和SCA2(183090)的连锁关系,这些谱系分离了视网膜变性,小脑性共济失调,缓慢扫视,眼肌麻痹和金字塔形功能障碍。先证者的尸检显示小脑,基础桥,下橄榄和视网膜神经节细胞变性。Gouw等(1994年)得出结论,OPCA III在遗传上不同于SCA1和SCA2。

Benomar等(1995)将这种疾病的基因定位到3p21.1-p12。在所研究的四个摩洛哥,比利时和法国家庭中未发现遗传异质性。多点分析确定了D3S1285周围的8-cM候选间隔。Gouw等(1995)把疾病映射到4个家庭的3p21.1-p14。Holmberg等(1995年)发现在一个患有共济失调,构音障碍和视力严重受损的瑞典家庭中,常染色体显性谱系模式与3p21.1-p12上的微卫星标记有关联。

大卫等(1996年)调查了2个患有II型ADCA疾病的家庭。对这些不同地理起源的家族的连锁分析(一个来自巴西,另一个来自英国)证实了ADCA II型的遗传同质性,将其与ADCA I型区分开。他们将基因定位到3p13-p12上的5-cM区。与遗传同质性相反,发病年龄,初始症状和相关体征的年龄差异证明了相当大的临床异质性。Krols等(1997)完善了SCA7基因座在3p上的分配。

▼ 继承
SCA7是常染色体显性遗传疾病。性腺的不稳定性很明显,并且与父亲的传播有关(David等,1997)。

米塔尔等(2005年)报道了一名印度SCA7患者,经基因分析证实。没有该病的家族史。遗传分析确定了ATXN7基因父本等位基因上59个CAG重复序列的从头扩增。他未受影响的父亲扩大了中间范围,重复了31次。对父亲的精子样本进行的分析未显示出性腺镶嵌症,这表明该扩增是合子后的。

▼ 分子遗传学
使用可识别TATA盒结合蛋白中扩展的聚谷氨酰胺延伸的单克隆抗体(600075),扩展的亨廷顿蛋白(613004),扩展的ataxin-1(601556)和3种受SCA3影响的个体的扩展蛋白(109150),Trottier等(1995)证明了2个不相关的SCA7患者的130kD蛋白质。通过与其他三联体重复疾病类似,作者建议这是由其突变导致该疾病的基因编码的蛋白质。

Lindblad et al。使用重复扩增检测(RED),一种使用不耐热的连接酶直接从基因组DNA检测重复扩增的方法(1996)分析了8个SCA7家族中(CAG)n重复扩增的存在。在所有受影响的个体中发现了150到240 bp的RED产物,并且发现该产物与疾病共分离,这强烈表明(CAG)n扩展是SCA7的原因。基于先前确定的RED产品大小与Machado-Joseph病中实际重复大小之间的相关性(109150),他们能够估计SCA7中的平均扩增大小为64 CAG拷贝。

David等人在来自5个家庭的SCA7的18位患者中(1997)确定了在ATXN7基因(6076400.0001)中扩展的CAG重复。CAG重复序列的大小变化很大,从38到130个重复序列不等,而在正常等位基因上,它从7到17个重复序列不等。SCA7中的性腺不稳定性比在任何已知的由CAG重复扩增引起的神经退行性疾病中所观察到的更大,而且这种不稳定性在父系传播中尤为突出。

遗传预期

Gouw等(1995)发现了一个疾病家族的遗传预期。第二代的两名受影响成员首先注意到年龄分别为52和53的轻度症状。在第三代中,症状发作在31至49岁之间,具有明显的表型。在第四代中,据报道有2名成员在出生时发生共济失调,均在2年内死亡。第四代的其他成员在14至34岁之间受到影响,发病较早,这意味着向严重疾病的进展更快。值得注意的是,这4个亲戚中没有一个患病的孩子比父母晚。

Holmberg等(1995年)报道了患有这种疾病的5代瑞典家庭,他们的家庭来自19世纪后期在瑞典北部的韦斯特博滕省出生的一对夫妇。在研究开始时,从活着的3代中的9例患者以及2例死者中研究了DNA。一家人表现出预期,导致最新一代的婴儿发作,病情严重而又迅速。较早的几代人在第四或第五个十年发病较慢。

David等人分析了23对受影响的亲子对(1996)证明了明显的期望,即在父系中比在母体中传播更大,并且在后代中更快速地进行临床。

Stevanin等(1998)指出正常的ATXN7等位基因携带4至35个CAG重复,而病理性等位基因携带37至大约200个。具有28至35个重复的中间ATXN7等位基因在一般人群中极为罕见,尽管与SCA7表型无关。他们在4名SCA7患者的亲属中发现。在两个这样的家族中,携带35和28个CAG重复序列的中间等位基因在父亲传播过程中分别导致ATXN7扩增了57和47个重复序列,这在一种情况下通过单倍型重建得到了证实,而在另一种情况下通过推论得到了证实。此外,在这些和其他2个亲属具有中间等位基因的家族中,与中间等位基因分离的4个单倍型与每个家族中扩展的等位基因相同,但在各个家族之间有所不同,表明在这些具有不同地理起源的家族中ATXN7突变的多个起源。结果提供了从新的ATXN7从中间等位基因扩展的第一个证据,这些中间等位基因与表型无关,但在某些父亲传播过程中可能扩展到病理范围。因此,在谱系的未受影响分支中分离的中间等位基因可能构成了将来以循环但随机方式发生的从头突变的储存库。尽管SCA7具有很高的预期(每代大约20年),但仍可以解释该疾病的持续存在。以前,仅在亨廷顿病中证实了由翻译的CAG重复序列扩展(多谷氨酰胺重复序列)引起的疾病从头扩展。该结果提供了从中间等位基因从头扩展ATXN7的第一个证据,这些中间等位基因与表型无关,但在某些父亲传播过程中可以扩展到病理范围。因此,在谱系的未受影响分支中分离的中间等位基因可能构成了将来以循环但随机方式发生的从头突变的储存库。尽管SCA7具有很高的预期(每代大约20年),但仍可以解释该疾病的持续存在。以前,仅在亨廷顿病中证实了由翻译的CAG重复序列扩展(多谷氨酰胺重复序列)引起的疾病从头扩展。该结果提供了从中间等位基因从头扩展ATXN7的第一个证据,这些中间等位基因与表型无关,但在某些父亲传播过程中可以扩展到病理范围。因此,在谱系的未受影响分支中分离的中间等位基因可能构成了将来以循环但随机方式发生的从头突变的储存库。尽管SCA7具有很高的预期(每代大约20年),但仍可以解释该疾病的持续存在。以前,仅在亨廷顿病中证实了由翻译的CAG重复序列扩展(多谷氨酰胺重复序列)引起的疾病从头扩展。构成将来以重复但随机方式发生的从头突变的储存库。尽管SCA7具有很高的预期(每代大约20年),但仍可以解释该疾病的持续存在。以前,仅在亨廷顿病中证实了由翻译的CAG重复序列扩展(多谷氨酰胺重复序列)引起的疾病从头扩展。构成将来以重复但随机方式发生的从头突变的储存库。尽管SCA7具有很高的预期(每代大约20年),但仍可以解释该疾病的持续存在。以前,仅在亨廷顿病中证实了由翻译的CAG重复序列扩展(多谷氨酰胺重复序列)引起的疾病从头扩展。

在西班牙,共济失调研究小组(Pujana等,1999)发现,在一个SCA7家族中,检测到扩展等位基因减数分裂传播的CAG重复变异最高,这是1个父系传播中67个单位的扩展,在一名3岁时死亡的患者中产生113 CAG重复等位基因。对减数分裂中CAG重复变异的分析还表明,SCA1(164400)和SCA7 中扩展等位基因的父系传播更为频繁。

Giunti等(1999年)在来自17个常染色体显性遗传性小脑性共济失调伴进行性色素性黄斑病的17个家庭的54位患者和7位高危受试者中发现SCA7突变。由于父系减数分裂的不稳定性,通过1个家庭的3代的单倍型重建证实了从头突变。SCA7阳性亲属之间存在不同的疾病相关单倍型,这表明突变的多重起源。具有临床表型的一个家庭没有CAG扩展,因此表明基因座异质性。对照组,未受影响的高风险受试者和一名受影响个体的944条独立正常染色体中重复序列的大小分布分为2个范围;大多数等位基因在7至19个CAG重复序列之间。第二个范围可以确定为28至35个重复,并且Giunti等(1999年)提供的证据表明这些重复代表易于进一步扩增的中间等位基因。病理等位基因的重复序列大小,据报道是所有CAG重复性疾病中最广泛的,范围从37到大约220。重复序列大小与发病年龄和死亡年龄均呈负相关。SCA7患者中最常见的特征是色素性黄斑病变,锥体束受累和缓慢扫视。重复次数小于49的受试者倾向于具有不太复杂的神经表型和更长的疾病持续时间,而相反的情况适用于重复次数大于或等于49的受试者。减数分裂传播过程中的不稳定性程度高于所有其他CAG重复性疾病,尤其是在父系传播中,

Gu等(2000年)评估了4个具有常染色体显性遗传性小脑共济失调和视力下降的中国亲戚的ATXN7基因突变。在2个家庭中鉴定出一个突变,该突变显示发病年龄,初始症状和相关体征差异很大。明显的家族间和家族内临床变异性。对11对亲子夫妇的分析表明存在明显的期望。CAG重复序列的范围从44到85,在重复序列大小和发病年龄之间具有很强的负相关性。扩展等位基因的重复长度显示出白细胞DNA中的体细胞镶嵌。

Van de Warrenburg等(2005)应用统计分析检查了802名SCA1(138例),SCA2(166例),SCA3(342例),SCA6( 53位患者)和SCA7(103位患者)。扩大的重复序列的大小解释了SCA1,SCA2和SCA7发病时年龄差异的66%至75%,但SCA3和SCA6的发病率差异不到50%。除SCA2外,所有组的发病年龄与CAG重复之间的关系均相似,这表明ataxin-2蛋白中的聚谷氨酰胺重复以不同的方式发挥其病理作用。仅在SCA1和SCA6中观察到未扩增的等位基因对发病年龄的贡献。Van de Warrenburg等(2005年) 承认他们的结果纯属数学,但建议他们反映疾病之间的生物学差异。

▼ 人口遗传学
楼层等(2000年)研究了澳大利亚东南部SCA类型1、2、3、6和7的突变频率。在63个谱系或测试阳性的人中,有30%的人患有SCA1,有15%的人患有SCA2,有22%的人患有SCA3,有30%的人患有SCA6,有3%的人患有SCA7。种族出身对于确定SCA类型很重要:9例SCA2指数病例中有4例是意大利血统,而14例SCA3指数病例中有4例是中国血统。

鉴于SCA7被认为是经过基因验证的常染色体显性遗传性小脑共济失调的最​​罕见形式之一,Jonasson等(2000年)在对斯堪的那维亚的遗传性共济失调的一项调查中发现它是瑞典和芬兰最常见的亚型。他们在8个瑞典家庭和7个芬兰家庭中鉴定出SCA7,但没有发现受影响的挪威或丹麦家庭。所有37位受影响的患者均显示出扩展的CAG重复序列,而9位临床未受影响的亲属也显示出CAG扩展范围从38至53个重复序列。2个带有39和40个CAG重复序列的携带者分别在68岁和85岁时仍是健康的,而1个带有39个CAG重复序列的个体直到74岁时才出现症状。使用9个微卫星标记和1个覆盖10.2cM的基因多态性进行单倍型分析包含ATXN7基因的3p染色体区域显示,所有15个瑞典/芬兰家庭都具有相同的基因型多态性和着丝粒标记D3S1287和D3S1228单倍型,覆盖了超过1.9 cM的ATXN7基因区域。一个地理区域内的家庭比两个国家不同地理区域的家庭共享更大的单倍型。连锁不平衡计算对于在疾病染色体上分离1个单倍型非常重要,为在斯堪的纳维亚半岛SCA7的强大创建者效应提供了证据。

在南非,7型脊髓小脑共济失调仅发生在土著黑人非洲患者中,与世界其他地区相比,南非的发病率似乎更高(Bryer等人,2003年)。Greenberg等(2006年)在来自非洲黑人土著人口的13个SCA7家族中进行了单倍型研究,发现了可能的SCA7创始人效应。13个黑色SCA7家族中的大多数起源于南非的不同地理区域。Greenberg等(2006年)提出了另一种假设,即SCA7突变的着丝粒区域具有易感性因子,使SCA7基因座不稳定,并有可能反复扩展到突变前和突变状态。

Magana等(2014年)使用一种基于PCR的方法筛选了来自墨西哥韦拉克鲁斯州的10例迟发性小脑共济失调家庭的SCA1,SCA2,SCA3,SCA6和SCA7突变。在10个家庭中,有8个被确定具有SCA7,而2个已确定具有SCA2。8个SCA7家庭包括55个受影响的个体,其中大多数来自一个非常大的6代家庭。扩大的致病性共青素7等位基因范围从34到72 CAG重复。患者具有各自疾病的典型症状。研究结果表明,在该墨西哥人群中,所有形式的SCA中SCA7的患病率均很高(85.94%),与创始人效应一致。

▼ 动物模型
通过使用具有组织特异性启动子的构建体,Yvert等人(2000年)产生的转基因小鼠在浦肯野细胞或视网膜视杆感光细胞中表达突变型人共青素7。小鼠在浦肯野细胞或棒状光感受器中过表达全长突变型共青素7(Q90)分别具有运动协调和视觉缺陷。在这两种模型中,突变型共青素7的N端片段都聚集在泛素化的核包裹体中,从而招募了一组独特的伴侣/蛋白酶体亚基。杆中的ataxin-7(Q90)的过表达引起严重的变性,而正常ataxin-7(Q10)的类似过表达则没有明显的作用。退化过程不仅限于光感受器,并且在突触后神经元中观察到继发性改变。

为了研究SCA7中多谷氨酰胺神经毒性的机制,La Spada等人(2001年)生成了SCA7的转基因小鼠模型,该模型在中枢神经系统和视网膜中表达了带有92个谷氨酰胺的紫杉素7。他们观察到视锥细胞营养不良类型的视网膜变性。使用酵母2杂交研究,La Spada等(2001)证明了共济失调素7与CRX(602225)相互作用,CRX 是一种主要在视网膜感光细胞中表达的核转录因子。CRX基因的突变会导致人类锥状营养不良2(120970)。免疫共沉淀实验在核聚集体中共定位了Ataxin-7和CRX。La Spada等使用视紫红质启动子-报告子构建体(2001年)观察到聚谷氨酰胺扩展的ataxin-7抑制了CRX反式激活。通过电泳迁移率变动分析和RT-PCR分析,他们观察到SCA7转基因视网膜中CRX结合活性的降低和CRX调控基因的降低。数据表明,SCA7转基因小鼠忠实地概括了在人类SCA7患者中观察到的视网膜变性过程。作者假设,紫杉素7介导的感光细胞特异性基因的转录干扰可能是SCA7中视网膜变性的原因,因此可以为这种多谷氨酰胺重复性疾病中如何实现细胞类型特异性提供解释。通过对CRX和ATXN7截短和点突变体的共免疫沉淀分析,Chen等(2004年)确定CRX的ATXN7相互作用域位于其富含谷氨酰胺的区域,而ATXN7的CRX相互作用域位于其谷氨酰胺的区域。抑制Crx反式激活需要ataxin-7的核定位,并且可能的核定位信号被映射到ataxin-7的C端区域。使用染色质免疫沉淀法,作者表明Crx和Ataxin-7均在体内占据了Crx调节的视网膜基因的启动子和增强子区域。Chen等(2004)提出SCA7疾病发病机理的一种机制可能是转录失调,而CRX转录干扰可能是SCA7视锥细胞营养不良性视网膜变性的主要因素。

Yoo等(2003年)生成了带有266个CAG重复序列的严重婴儿SCA7的转基因小鼠模型。在5周龄时,小鼠表现出进行性体重减轻,上睑下垂,共济失调,肌肉消瘦,驼背和震颤。视网膜电图(ERG)研究显示视锥和视杆感光器缺陷,并且随着突变紫杉素7的积累,视网膜外段逐渐缩短。突变的共青紫杉醇7积累在整个大脑的各种神经元亚型中,表明聚谷氨酰胺扩展稳定了突变的共青紫杉醇7。作者认为,突变蛋白的积累可能引起下游分子事件,从而阻碍细胞功能和存活。

鲍曼等(2005)使用具有266个CAG重复序列和一个泛素的转基因小鼠评估了泛素-蛋白酶体系统(UPS)(191339)报道基因。在疾病的初始阶段,记者水平很低,这表明存在功能性UPS的情况下会发生神经元功能障碍。在疾病晚期,由于泛素报道基因mRNA的增加,针对最脆弱神经元的报道基因水平显着增加。没有发现一般UPS受损或蛋白酶体活性降低的证据。单个神经元中泛素报告基因的差异性增加与SCA7中选择性病理标记物和神经元功能障碍的下调直接相关。报告者揭示的神经病理学与易感神经元中的紫杉素7核内含物之间呈负相关。鲍曼等(2005年) 提出了聚谷氨酰胺核包裹体对神经元功能障碍的保护作用,并排除了聚谷氨酰胺神经病理学中UPS的显着损害。

使用基因谱分析和其他技术,Abou-Sleymane等(2006年)表明,polyQ扩展通过下调大量涉及分化的杆状感光器的光转导功能和形态发生以及杆状感光器分化的基因,在亨廷顿病(HD; 143100)和SCA7 动物模型中引起视网膜变性。抑制感光细胞分化的转录因子也被异常激活。

Gatchel等人在SCA1和SCA7小鼠模型中使用小脑微阵列分析(2008)发现这两种疾病都与颗粒细胞层中Igfbp5(146734)的显着下调有关。进一步的分析表明,两种模型都存在额外的失调,包括激活浦肯野细胞中的IGF途径和Igf1受体(IGF1R; 147370)。

Janer等(2010)确定ATXN7作为体外和体内sumoylation的目标。Sumoylation不会影响ATXN7的亚细胞定位,也不会影响其与TFTC / STAGA复合物的成分的相互作用。聚谷氨酰胺拉伸的扩展不损害ATXN7的磺酰化。SUMO1(601912)和SUMO2(603042)在神经元内包涵体的SCA7患者和ATXN7敲入小鼠的大脑中的一个子集与ATXN7共定位。在SCA7的COS-7细胞模型中,有2个核外夹杂物种群:同质和非同质。非均质夹杂物显示与SUMO1和SUMO2的共定位显着降低,但高度富含Hsp70(HSPA1A; 140550),19S蛋白酶体和泛素。这些的特征在于凋亡标记胱天蛋白酶3(CASP3;600636)染色增加和PML核体破裂。通过突变SUMO位点来防止扩增的ATXN7的磺酰化作用增加了SDS不溶性聚集体和CASP3阳性非均质夹杂物的数量,这对细胞有毒。Janer等(2010年)得出结论,SUMO化影响ATXN7的多步聚集过程,他们暗示ATXN7 SUMO化在SCA7发病机理中的作用。

标签: 常染色体遗传, 3p14.1, 3p14

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