Liddle综合征 1 ；支气管扩张；假性醛固酮减少症；钠离子通道, EPITHELIAL 1, β 子单元

Canessa等（1993）克隆并表征了大鼠上皮钠通道（ENaC）的亚基，其具有远端肾钠通道的功能特性，即高钠选择性，低电导和阿米洛利敏感性。功能通道由至少3个亚基组成，即α（SCNN1A; 600228），β（SCNN1B）和γ（SCNN1G; 600761）。这3个亚基显示出彼此的序列相似性，表明从一个共同的祖先基因后裔。每个编码包含2个跨膜结构域的蛋白，胞内氨基和羧基末端。

Voilley等（1995）从人肺文库克隆人βcDNA。预测的蛋白质长640个氨基酸，与大鼠蛋白质具有82％的同一性。

细胞遗传学位置：16p12.2
基因座标（GRCh38）：16：23,278,230-23,381,294

▼ 测绘
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Shimkets等（1994）通过使用体细胞杂种小组映射SCNN1B基因到人染色体16。此定位已通过CEPH参考系谱中的连锁分析进行了确认和完善，CEPH参考谱系显示与16p上的一组周边标志物紧密连锁，与D16S420的成对对数得分为15.3，重组分数为零。多点分析表明，该基因位于侧翼标记D16S412和D16S401定义的区间内。

通过原位杂交和与脉冲场凝胶的杂交，Voilley等（1995年）表明，β和γ基因位于16p13-p12染色体上一个共同的400kb片段内。

Pathak等（1996）报道了小鼠同源物Scnn1b定位于小鼠7号染色体，并且与小鼠Scnn1g和Pkcb（176970）基因共分离。

▼ 基因功能
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Canessa等（1994）发现当单独表达时，α亚基支持钠电导。β和γ亚基本身不支持钠电导，但是当与α亚基一起表达时，大大增强了通道活性。

为了详细分析上皮阿米洛利敏感钠通道的特性以及引起Liddle综合征的突变的功能后果（177200），Firsov等（1996）等人开发了一种基于放射性碘标记的单克隆抗体结合的定量测定方法，该单克隆抗体针对导入到每个α，β和γENaC亚基的细胞外环中的报告基因表位。将表位插入ENaC序列中不会改变其功能和药理特性。结合特异性和亲和力允许Firsov等（1996）使单个爪蟾卵母细胞中的宏观钠电流与在细胞表面表达的ENaC野生型和突变亚基的数量相关。这些实验证明（1）仅由α，β和γ亚基组成的异源多聚体通道在细胞表面上最大且有效地表达；（2）总体ENaC打开概率比以前在单通道记录中观察到的概率低一个数量级；（3）引起Liddle syndrome-1 的R564X突变（600760.0001）通过两种机制增强通道活性，即通过增加ENaC细胞表面表达和通过改变通道开放概率。

Kellenberger等（1998）表明野生型ENaC被细胞内Na +下调，Liddle综合征突变体降低了通道对细胞内Na +抑制的敏感性。结果，与野生型相比，在Liddle突变体中观察到的高细胞内Na +活性时，在Liddle突变体中观察到的细胞表面表达高1.2至2.4倍，每通道平均电流高2.8至3.5倍。此外，Kellenberger等（1998）结果表明，细胞内Na +活性的快速增加诱导野生型ENaC活性的下调，而不是Liddle突变体的活性下调，在几分钟的时间范围内，这直接与Na +流入卵母细胞的量有关。细胞内Na +对ENaC的反馈抑制可能代表了控制远端肾单位中Na +重吸收的重要细胞机制。

在非洲爪蟾卵母细胞研究中，Abriel等人（1999）证明了野生型NEDD4（602278）的过表达与ENaC一起抑制了渠道的活动。这些影响取决于ENaC的C末端PY基序的存在，而通道活性的变化完全归因于质膜上ENaC数量的变化。Abriel等（1999年）得出结论，NEDD4是SCNN1的负调控因子，并提示在Liddle综合征中观察到的ENaC中NEDD4结合位点的丢失可能解释了细胞表面通道数的增加，远端肾单位钠吸收的增加，从而导致高血压。那混乱。

Snyder（2000）提出了对Fischer大鼠甲状腺细胞的研究结果，表明cAMP部分通过增加ENaC向细胞表面的转运来刺激钠离子吸收。cAMP对ENaC的刺激取决于每个亚基C端的5个氨基酸序列（PPPXY）。该序列是引起Liddle综合征的突变的靶标，表明在这种遗传形式的高血压中，cAMP介导的ENaC向细胞表面的转运是有缺陷的。

使用Far-Western分析，Harvey等人（2001）证明，所有3个ENaC亚基都与NEDD4和KIAA0439的WW结构域（NEDD4L；606384）有很强的亲和力结合。

▼ 分子遗传学
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小儿综合症1

在最初由Liddle等人描述的患有Liddle综合征的家族（LIDLS1; 177200）的研究中（1963），Shimkets等（1994）证明了疾病与编码肾上皮钠通道的β亚基的基因完全连锁。对SCNN1B基因的分析揭示了一个早熟的终止密码子，该密码子从Liddle的原始亲属（600760.0001）截断了受影响受试者中编码蛋白的胞质羧基末端。对来自另外4个亲属的疾病进行的分析表明，在同一羧基末端结构域中过早终止或移码突变。

Hansson等人在一名非裔美国人母亲和2名患有Liddle综合征的儿童（亲属K242）中发现了这种情况（1995）确定了SCNN1B基因（P616L；600760.0002）的错义突变的杂合性，该突变与家庭中的疾病隔离并且在对照中未发现。单倍型分析显示该突变从母亲中重新产生。

田村等人在一个来自日本患有里德尔氏综合症的家庭中，有四个患病同胞和一个患病同胞的儿子（1996）确定杂合性的SCNN1B基因（Y618H; 600760.0004）的错义突变与疾病隔离。

在一个患有Liddle综合征的大家庭中，Findling等人（1997）确定了SCNN1B基因（600760.0005）的杂合的1-bp插入与疾病完全分离，并且在超过750个对照中没有发现。

Jeunemaitre等人在有Liddle综合征的母亲和3个儿子中（1997）确定了SCNN1B（600760.0006）中32-bp缺失的杂合性。

Inoue等人在来自日本第三代家庭的患有Liddle综合征的受灾成员中（1998）确定了SCNN1B基因的错义突变的杂合性（P615S；600760.0007）。

Furuhashi等人在一名患有Liddle综合征的日本母亲和女儿中（2005）确定SCNN1B（P616R; 600760.0008）的一个错义突变的杂合性。

假性低醛固酮增多症，I型，常染色体隐性遗传

在β和γ亚基中已证明导致上皮钠通道活性组成性激活的突变是高血压常染色体显性遗传形式Liddle综合征的病因，其特征是体积膨胀，低钾血症和碱中毒。这一发现增加了引起上皮钠通道活性丧失的突变可能导致I型假性低醛固酮症（PHA1; 264350）患者的体质消耗，高钾血症和酸中毒的相反表型的可能性。Chang等（1996）发现确实如此。他们在PHA1亲属中鉴定出2个α亚基突变和1个β亚基突变。

支气管扩张症伴或不伴有汗液升高1

Sheridan等 在2例汗液氯化物升高和肺部疾病但胰腺外分泌功能正常（BESC1；211400）的患者中，CFTR基因突变为阴性（602421）（2005）鉴定的化合物的杂合在SCNN1B基因突变（600760.0009 - 600760.0012分别）。尽管其中1名患者在6个月大时出现低钠血症脱水，醛固酮和肾素升高，但在研究时，这两名患者的唾液，血清和尿液电解质均正常，醛固酮和肾素血清活性正常，血压正常。Sheridan等（2005年） 结论是有害的SCNN1B突变可在肺和汗腺中产生症状，而没有PHA1或Liddle综合征的肾脏特征。

Fajac等（2008）筛选的SCNN1B基因在55例特发性支气管扩张谁5例，其中2名没有携带CFTR突变有一个或没有CFTR突变，鉴定杂在SCNN1B 3个错义突变（600760.0013 - 600760.0015，分别）。Fajac等（2008）得出结论，SCNN1B的变异可能对钠通道功能有害，并导致支气管扩张，特别是对于同时携带CFTR基因突变的患者。

▼ 动物模型
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Pradervand等（1999年）插入终止密码子，对应于人类残基arg566，在小鼠Scnn1b基因中。因此，杂合子小鼠的突变与Liddle等人描述的原始家谱中的突变同源（1963）（参见600760.0001）。Pradervand等（1999年）报告指出，在正常的盐饮食下，小鼠的Liddle突变杂合子和纯合子在生命的前三个月正常发育。在这些小鼠中，尽管有证据表明远端结肠中钠的重吸收增加且血浆醛固酮水平低，但血压与野生型没有区别，表明慢性高血容量。高盐摄入量时，Liddle小鼠出现高血压，代谢性碱中毒和低钾血症，并伴有心脏和肾脏肥大。这种动物模型在很大程度上复制了人类形式的盐敏感性高血压。

为了检验加速钠转移会产生与囊性纤维化相似的肺部疾病的假说（219700），Mall等人（2004年）生成的小鼠具有上皮钠通道的气道特异性过度表达。购物中心等（2004年）使用了呼吸道特异性Clara细胞分泌蛋白启动子来将单个SCNN1亚基转基因的表达靶向到下呼吸道上皮。他们证明体内增加的气道钠吸收会导致气道表面液量减少，粘液浓度增加，粘液转移延迟以及粘液粘附于气道表面。粘液转移缺陷导致严重的自发性肺部疾病，并伴有囊性纤维化，包括粘液阻塞，杯状细胞化生，嗜中性粒细胞炎症和细菌清除能力差。购物中心等（2004年）得出结论，增加气道钠吸收会引发囊性纤维化样肺病，并为该病的发病机理和治疗研究提供模型。

▼ 等位基因变异体（15个示例）：
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.0001小综合症1
SCNN1B，ARG564TER
在最初由Liddle等人描述的血统书中证明了SCNN1B基因与Liddle综合征（LIDLS1; 177200）之间的完全联系后（1963），Shimkets等（1994年）确定了SCNN1B基因的原因性过早终止密码子。在密码子564的第一个核苷酸处的C到T转换导致终止密码子和从编码的蛋白质（arg564到ter； R564X）的最后75个氨基酸缺失。该截短使第二个跨膜结构域保持完整，但实际上除去了该蛋白的整个细胞质羧基尾。

.0002幼年综合症1
SCNN1B，PRO616LEU
汉森等（1995）描述了患有Liddle综合征（LIDLS1; 177200 ）的非裔美国人（K242）），其中受影响的母亲和2个孩子的SCNN1B基因第616位密码子发生突变，导致亮氨酸被C端（P616L）中高度保守的脯氨酸残基之一取代。该突变与家庭中的疾病完全隔离，在1,000个对照中未发现；单倍型分析表明，这种突变是母亲重新产生的。先前报道的所有突变均从β或γ亚基的胞质C末端缺失了最后45至76个正常氨基酸；这些区段类似于介导蛋白质-蛋白质相互作用的SH3结合结构域。

.0003 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
SCNN1B，GLY37SER
Chang等人在以色列居住的一个阿拉伯血统，至少有5例I型假性醛固酮增多症（264350），分布在2个不同的陪伴关系中（1996年）确定了上皮钠通道的β亚基中的gly37-to-ser（G37S）氨基酸取代。受影响的个体为突变纯合子。与SCNN1B紧密相连的标记基​​因座的基因型在受影响的受试者中均为纯合子，但在其未受影响的亲戚中不是纯合子，这强烈支持了所观察到的突变的下降。Gly37处于一个片段中，该片段显示出扩展的上皮钠通道家族的所有成员之间的同源性，范围从人类到秀丽隐杆线虫。因此，这是导致不同疾病的给定基因的激活和失活突变的另一个例子。

Grunder等（1997）研究了G37S突变导致通道失活的机制。引入α，β或γ亚基的同源突变，均显着降低了显微注射了突变RNA的非洲爪蟾卵母细胞中记录的宏观钠通道电流。与野生型通道相比，突变体的表面表达没有显着差异，这是通过对通道分子数量的定量研究证明的。此外，突变体通道的单通道电导和离子选择性与野生型相同。这些结果表明，宏观钠电流的降低是由于通道开放可能性的降低，表明ENaC亚基N末端保守甘氨酸的突变改变了ENaC通道门控，从而解释了该疾病的病理生理学。Grunder等（1997）提出G37S突变倾向于以短打开和长关闭时间为特征的门控模式。

.0004幼年综合症1
SCNN1B，TYR618HIS
最初由Matsui等人报道，在一个患有高血压，低血钾和醛固酮分泌受到抑制的日本家庭中，有4个患病同胞和其中1个同胞患病的儿子（LIDLS1；177200）（1976），田村等（1996）发现P616L错义突变（600760.0002）下游2bp处的tyr618-his（Y618H）突变。在非洲爪蟾卵母细胞中的功能性表达研究表明，Y618H突变体的组成性激活与Liddle等报道的原始血统书中鉴定的R564X缺失突变体（600760.0001）的激活没有区别（1963）。作者指出，pro616和tyr618之间的区域对于调节上皮钠通道活性似乎至关重要。

.0005幼年综合症1
SCNN1B，1-BP INS，592C
Findling等（1997年）描述了一种具有轻度高血压和醛固酮分泌减少的临床特征的亲属（K176）。在索引病例中鉴定出SCNN1B C端的移码突变，以建立对Liddle综合征（LIDLS1; 177200）的诊断。该突变在密码子592处插入了一个额外的胞嘧啶残基，从氨基酸593开始改变了编码的蛋白质，并在密码子605处引起了新的终止。移码删除了正常蛋白质的最后45个氨基酸，包括富含脯氨酸的靶标。在不相关的受试者的1500多个染色体上未发现此突变，表明该突变在人群中很少见。

.0006幼年综合症1
SCNN1B，32-BP DEL
Jeunemaitre等（1997年）证实了一位母亲和她的三个儿子患有Liddle综合征（LIDLS1；177200）的SCNN1B基因缺失的杂合性）。该突变是一个32 bp的缺失，已改变了开放解读码组并在582位引入了终止密码子。该家族的4个受影响成员患有早发性高血压和中度至重度高血压。在所有受影响的受试者中均观察到轻度低钾血症和血浆肾素和醛固酮水平降低。给予10毫克/天的阿米洛利2个月可使所有4名受试者的血压和血浆钾水平恢复正常，而血浆和尿醛固酮水平仍然很低。11年的随访后观察到类似的模式。母亲的许多亲戚在60岁之前已经中风或猝死。

.0007小综合症1
SCNN1B，PRO615SER
井上等（1998）对日本家庭中临床上被诊断为患有Liddle综合征（LIDLS1; 177200）的日本家庭的上皮钠通道的β和γ亚基的C末端进行了测序，并在PY基序中发现了pro615-to-ser（P615S）错义突变β亚基。在非洲爪蟾卵母细胞中对该突变体的表达研究表明，与野生型相比，阿米洛利敏感钠电流增加了约3倍（p = 0.001）。作者得出结论，这些发现支持以下假设：α，β或γ亚基的C末端的保守PPPXY序列（PY基序）参与通道活性的调节。

.0008小综合症1
SCNN1B，PRO616ARG
Furuhashi 等人在日本母亲和女儿患有Liddle综合征（LIDLS1; 177200）（2005年）发现SCNN1B基因第13外显子发生C到G转换，导致β-ENaC的PY基序中存在pro616到arg（P616R）氨基酸取代。使用在非洲爪蟾卵母细胞中表达的P616R突变体进行的功能研究表明，与野生型相比，阿米洛利敏感钠通道活性提高了约6倍。这些发现提供了额外的临床证据，表明保守的PY基序对于ENaC活性的调节至关重要。

.0009支气管扩张症，含或不含氯长波1
SCNN1B，PRO267LEU
在一名23岁的非洲裔美国妇女中，汗液氯化物升高和肺部疾病，在1秒钟内呼气量（FEV1）达到了预期值（BESC1; 211400）的73％，而CFTR基因突变为阴性（BESC1; 211400）（602421），Sheridan等人（2005）确定了1670-2A-G过渡的化合物杂合性（600760.0010）在SCNN1B基因的内含子12中高度保守的核苷酸处，并且在SCNN1B基因的保守残基处有pro267-leu（P267L）取代。来自患者的鼻上皮RNA的RT-PCR显示，剪接位点突变导致异常的剪接，并产生了2个稳定的SCNN1B转录物，其序列发生了实质性的变化。第一转录物从内含子12的3-引物末端保留83个核苷酸，并预计在插入188个新残基后导致移码和终止。第二个转录物缺少外显子13的前33个核苷酸，导致第二个跨膜结构域之前的11个氨基酸缺失。在非洲爪蟾卵母细胞中的研究表明，P267L突变体与钠电流相关，与野生型相比，钠电流显着降低（p = 0.002）。

.0010含或不含升氯盐的支气管扩张症1
SCNN1B，IVS12AS，AG，-2
为了讨论SCNN1B基因（1670-2A-G）的剪接位点突变，该方法在Sheridan等人的支气管扩张合并汗液氯化物升高的患者中以复合杂合状态发现（BESC1; 211400）（2005），参见600760.0009。

.0011含或不含升氯盐的支气管扩张症1
SCNN1B，GLY294SER
在一个7岁的白人男孩中，其汗液氯化物升高和严重的肺部疾病，并在1秒内强迫呼气（FEV1），这是预期值（BESC1; 211400）的24％，而CFTR基因突变为阴性（602421），Sheridan等人（2005）确定了gly294-to-ser（G294S）和glu539-to-lys的化合物杂合性（E539K; 600760.0012）在SCNN1B基因的保守残基处进行取代。在非洲爪蟾卵母细胞中的研究表明，G294S突变体的钠电流明显高于野生型（p = 0.004），而E539K突变体的钠电流则显着低于野生型（p小于0.001）。在6个月大时，男孩出现了脱水现象，醛固酮和肾素水平暂时升高，但醛固酮和肾素水平正常。分别在324个和254个种族匹配的对照等位基因中未发现G294S和E539K突变。

.0012含或不含升氯盐的支气管扩张症1
SCNN1B，GLU539LYS
为了讨论SCNN1B基因中的glu539-to-lys（E539K）突变，由Sheridan等人在患有支气管扩张和汗液氯化物升高的患者（BESC1; 211400）中以复合杂合状态发现（2005），参见600760.0011。

.0013含或不含升氯盐的支气管扩张症1
SCNN1B，PRO369THR
Fajac等在一名35岁的患有特发性支气管扩张，汗液氯化物正常但鼻电位差异常（BESC1; 211400）的妇女中，CFTR基因的突变为阴性（602421）（2008年）确定了SCNN1B基因第7外显子中1105C-A转化的杂合性，从而导致pro369-thr（P369T）取代。在50个种族匹配的对照中未发现该突变。该患者在1秒内的强制呼气量（FEV1）为预期的86％。

.0014含或不含升氯盐的支气管扩张症1
SCNN1B，ASN288SER
Fajac等在一名60岁的患有特发性支气管扩张和汗液氯化物异常但鼻电位差正常的妇女中（BESC1; 211400），其CFTR基因突变为阴性（602421）（2008年）确定了SCNN1B基因第5外显子的863A-G过渡的杂合性，导致在高度保守的残基处出现asn288-to-ser（N288S）取代。在50个种族匹配的对照中未发现该突变。该患者在1秒内的强制呼气量（FEV1）为预期的93％。

.0015支气管扩张症，含或不含升丝型氯化物1
SCNN1B，SER82CYS
Fajac 等在3例特发性支气管扩张和鼻电位差异正常的患者中，其中2例具有异常的汗液氯化物（BESC1; 211400）（2008年）确定了SCNN1B基因第2外显子中245C-G转化的杂合性，导致在高度保守的残基上发生了ser82-cys（S82C）取代。F508del（：所有3例患者也进行CFTR基因1个突变602421.0001 1例和变体5T（）602421.0086其他2名患者）。这3名患者的强制呼气量（FEV1s）介于预期值的77％至89％之间。S82C突变，先前已由Sheridan等人描述（2005年）在50个种族相匹配的对照中或在56个具有2个病原性CFTR突变的囊性纤维化患者（“ 219700”）的“对照”人群中未发现。