视神经发育不良

有证据表明中隔异型增生可由染色体 3p14 上的同源基因基因 HESX1（ 601802 ）中的突变引起。

HESX1 基因的突变也可导致联合垂体激素缺乏-5（CPHD5​​），而不会导致视神经发育不全或中线脑结构缺陷。对于CPHD的表型和遗传异质性的讨论，请参阅CPHD1（613038）。

HESX1基因突变也可能导致垂体异常的生长激素缺乏症。

▼ 说明
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视神经发育不良是一种临床异质性疾病，其定义为视神经发育不全、垂体发育不全和大脑中线异常的任何组合，包括胼胝体和透明隔的缺失（Dattani 等，1998）。当存在经典三联征的 2 个或更多特征时，即可诊断出这种罕见的先天性异常。大约 30% 的患者表现完全，62% 表现出垂体功能减退，60% 没有透明隔。这种疾病在男性和女性中同样普遍，在年轻母亲所生的婴儿中更常见，据报道，每 10,000 名活产婴儿中就有 1 人发病（Webb 和 Dattani总结，2010 年）。

另请参阅516020.0012，了解与心肌病和运动不耐受相关的视中隔发育不良的一种形式。

▼ 临床特点
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根据Rush 和 Bajandas（1978）的说法，“视中隔发育不良”一词是由 de Morsier 在 1956 年创造的，他指出视神经发育不全与透明隔缺失有关。霍伊特等人（1970）报道了垂体侏儒症的关联。布鲁克等人（1972）描述了 4 名无关儿童的视神经发育不良、透明隔缺失和内分泌异常。Harris 和 Haas（1972）指出视中隔发育不良的特征是视盘发育不全，具有特征性的双边缘、透明隔板缺失和生长激素（GH; 139250 ） 缺乏。哈里斯和哈斯（1972） 指出没有证据表明中隔视神经发育不良综合征的孟德尔基础。

本纳等人（1990）报道了少数家族性事件之一：兄弟姐妹具有视神经发育不良的特征，包括双侧视神经发育不良、透明隔缺失和部分垂体功能不全。此外，还证实了胼胝体和小脑的中线中枢神经系统异常。后颅窝变化提示 Dandy-Walker 综合征（ 220200 ） 的变异。

威尔诺等人（1996）报道了对 18 例视神经发育不良患者的研究。CCT或MRI结果如下：透明隔腔4例，小脑发育不全3例，胼胝体发育不全1例，穹窿发育不全1例。4 例可见空蝶鞍伴或不伴异位垂体。18 名患者中有 14 名存在严重的精神运动迟缓。所有患者身材矮小。头围和体重在正常范围内。垂体功能障碍的患病率很高，最常见的是 GH 缺乏和垂体对促甲状腺激素释放激素的反应失败（TSH; 613879 ）。

威尔士和夸雷尔（1996）描述了一个近亲交配的姐妹和兄弟，他们存在中隔视神经发育不良，表明孟德尔遗传。女性出生时髋关节和马蹄内翻脱位。7 小时后出现低血糖，此时血液检查显示 GH、促肾上腺皮质激素（ACTH）、黄体生成素（LH；152780 ） 和促卵泡激素（FSH；136530） 水平无法检测）。垂体前叶激素替代疗法在第 7 天开始，随后她保持良好状态。脑部 CT 扫描显示透明隔和胼胝体缺失。18 个月时视力和视盘检查正常。出生时发现男性有小阴茎和隐睾症，4小时后发现低血糖。无其他先天性异常。由于激素水平低，第一天就开始了全垂体前叶激素替代治疗。随后，他出现了严重但短暂的低钙血症，对钙和维生素 D 补充剂有反应。重复 CT 扫描显示无透明隔和胼胝体。一个双胞胎表亲患有nesidioblastosis（ 256450）），一种可能无关的疾病（另见颅脑发育不良，218670）。Brickman 等人对受影响同胞的脑成像（2001）显示未降或异位垂体后叶。

布罗德斯基等人（1997）描述了 5 名患有视神经发育不良的儿童的突然和意外死亡。所有儿童都有促肾上腺皮质激素缺乏症，都有体温调节障碍，4 名儿童患有尿崩症。在至少 4 名儿童中，临床恶化是由推测的病毒性疾病引起的发烧和脱水引起的，这似乎导致了肾上腺危象。

托马斯等人（2001）指出，视中隔发育不良表型是高度可变的，62% 的受影响个体有相关垂体功能减退症，30% 显示所有 3 种表现，包括视神经发育不全和中线结构发育不全。

在一个由 55 名视神经发育不全患者组成的研究组中，Birkebaek 等人（2003）据报道，49% 的人在 MRI 上有异常的透明隔，64% 的人有下丘脑 - 垂体轴异常。27 名患者（49%） 有内分泌功能障碍，其中 23 名有下丘脑-垂体轴异常。透明隔异常患者的内分泌病发生率（56%） 高于正常透明隔（39%）。根据透明隔和下丘脑-垂体轴外观将患者分为4组：（1）均正常；（2）透明隔异常，下丘脑-垂体轴正常；（3）透明隔正常，下丘脑-垂体轴异常；（4） 两者都异常。多种垂体激素缺乏的频率在第 4 组中最高（56%），在第 3 组中较低（35%），在第 2 组中更低（22%）。性早熟在第 2 组中最为常见。第 1 组中没有患者出现内分泌功能障碍。作者得出结论，MRI 上的透明隔和下丘脑 - 垂体轴外观可用于预测内分泌疾病的可能谱。

Stevens 和 Dobyns（2004）报道了一名男孩患有视神经发育不全、垂体功能障碍和 MRI 结果与中隔发育不良一致，他也有多个提示羊膜带的肢体缺陷。作者回顾了文献中的 5 个类似病例，并得出结论，有证据表明某些患者存在中隔视神经发育不良的血管发病机制。哈里森等人（2004）报道了另一名男婴患有中隔视神经发育不良和四肢畸形，包括几个手指和脚趾的并指畸形、手指发育不良和至少 1 个手指的环缩窄。他有双侧视神经发育不全，透明隔缺失，以及垂体-下丘脑轴正常的阴道头畸形。

麦克奈等人（2007）研究了 210 名具有详细临床信息的中隔视神经发育不良患者，并指出 60（29%） 名患者表现出全谱（视神经发育不全（ONH）、前脑中线缺陷和垂体功能减退症），而 2 150 名（71%） 患者存在 3 个特征：38 名（18%） 有 ONH 和中线缺陷，83 名（39%） 有 ONH 和垂体功能减退，29 名（14%） 有垂体功能减退和中线缺陷。

Webb 和 Dattani（2010）回顾了视神经发育不良，指出所发现的临床特征的严重程度及其与其他诊断的关联存在很大差异，没有明确的模式。主要报告的临床发现是垂体功能减退（62% 至 80%），生长激素缺乏是最常见的内分泌异常；视力障碍，23% 的患者严重；和发育迟缓，这在双侧（57%）比单侧（32%）视神经发育不全的儿童中更常见。癫痫、发育迟缓和脑瘫是最常见的神经系统疾病。

▼ 分子遗传学
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在威尔士和夸雷尔（1996）报告的 2 名患有中隔视神经发育不良的同胞中，Dattani 等人（1998）证明了 HESX1 基因（ 601802.0001 ） 中错义突变的纯合性。18 例散发性中隔视神经发育不良患者的 HESX1 基因遗传分析未发现异常，表明 HESX1 基因突变在散发性疾病中并不常见。

托马斯等人（2001）扫描了 228 名患有广谱先天性垂体缺陷的患者的 HESX1 突变，严重程度从孤立的生长激素缺乏到具有全垂体功能减退症的中隔发育不良。作者分别在 2 名 GH 缺乏症兄弟中确定了 3 种不同错义突变的杂合性，其中 1 名还患有视神经发育不全（601802.0002），一名患有 GH 缺乏症和垂体异常的无关女孩（601802.0003），以及一名患有联合垂体的男孩激素缺乏（CPHD） 涉及 GH、促甲状腺激素（TSH；188540 ）、LH 和 FSH，无视神经发育不良或中线脑缺陷（ 601802.0010））。所有 3 个突变都遗传自一个未受影响的父母，在 1 个谱系中，一个未受影响的同胞也携带该突变，表明不完全外显；在 100 条对照染色体中未发现突变。托马斯等人（2001）假设一些更常见的轻度垂体发育不全的散发病例具有遗传基础，由 HESX1 基因中的杂合突变引起。

在一名散发性垂体和视神经发育不全的日本患者中，Tajima 等人（2003）鉴定了 HESX1 基因中的杂合插入突变（ 601802.0004 ）。

在一名合并垂体激素缺乏症但没有视神经发育不良的患者中，Carvalho 等人（2003）鉴定了 HESX1 基因中的纯合突变（ 601802.0005 ）。

索布里尔等人（2006）报道了 2 名无血缘关系的意大利全垂体功能减退症患者，他们在出生时出现低血糖发作和呼吸窘迫并发休克，在 1 个家庭的新生儿死亡的家族背景下。MRI 检查显示，两名患者的蝶鞍平坦处均有垂体前叶发育不全，而垂体后叶位于正常位置，无视神经发育不全。HESX1 外显子及其侧翼内含子区域的测序分别显示移码突变（ 601802.0007 ） 和剪接缺陷（ 601802.0008 ） 的纯合性。

▼ 异质性
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麦克奈等人（2007）确定了 HESX1 遗传缺陷对垂体功能减退症病因的贡献。最初由 SSCP 筛查的患有中隔视神经发育不良（314 名患者）或孤立性垂体功能障碍、视神经发育不全或中线神经系统异常（410 名患者）的非家族性患者（724 名）通过异源双链检测重新筛查 HESX1 编码和调节区的突变。此外，对来自 66 个无关家庭的 126 名家族性垂体功能减退症患者和 11 名由近亲父母所生的患者进行了 HESX1 的直接测序。所有研究的患者都具有与视神经发育不良相关的 3 种典型特征中的至少一种（视神经发育不全、垂体功能减退和前脑中线缺陷）。队列中编码区突变的总体发生率低于 1%。麦克奈等人（2007）得出的结论是 HESX1 内的突变是中间隔发育不良和垂体功能减退的罕见原因，并且大量未发现突变的家族性中间隔发育不良患者暗示了其他遗传因素的病因学作用。