假性肠梗阻

有证据表明该疾病可能由编码细丝蛋白 A 的基因（FLNA; 300017 ）中的突变或重复引起。

▼ 说明
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慢性特发性假性肠梗阻（CIIP）是由严重的胃肠动力异常引起的。患者有反复出现的肠梗阻症状和体征，没有任何机械性病变（Auricchio 等，1996）。

CIIP 的一些主要形式是由肠神经元细胞缺陷引起的：参见先天性巨结肠（参见，例如，HSCR1；142623）和常染色体隐性内脏神经病（243180）（Tanner 等，1976）。

▼ 临床特点
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菲茨帕特里克等人（1997）报道了 2 个兄弟和一个有 CIIP 的舅舅。所有 3 人都有动脉导管未闭（见607411），这是FitzPatrick 等人发现的关联（1997）指出已由Harris 等人报道（1976）。2 兄弟患有慢性血小板减少症并伴有大血小板，FitzPatrick 等人再次证实了这一点（1997）报道由Pollock 等人描述（1991）与 CIIP 联合。两兄弟有轻微的面部畸形。其中一个兄弟和舅舅有肠道旋转不良，FitzPatrick 等人（1997）指出存在于Harris 等人描述的案例中（1976），波洛克等人（1991），以及Auricchio 等人描述的意大利家族的一些成员（1996）。菲茨帕特里克等人（1997）建议肠道旋转不良可能是 X 连锁形式的 CIIP 的有用表型标记。菲茨帕特里克等人（1997）得出结论，该家族的其他临床特征可能是 Xq28 微缺失的结果，或者 CIIPX 基因可能在多个系统的发育调节中起作用，不同的突变导致不同的异常谱。

Gargiulo 等人（2007）描述了意大利家庭中的一名患病男性，其患有由Auricchio 等人报告的 X 连锁慢性特发性肠假性梗阻（1996）. 患者出生 3 天时出现胆汁性呕吐，剖腹探查显示小肠短、肠旋转不良、幽门肥大和回肠扭转。15 天后，他因肠梗阻需要额外手术，并做了回肠造口术。需要其他外科手术，包括回肠直肠吻合术，以在 3 岁时恢复肠道连续性。除了严重的 CIIP，到 7 岁时，伴有精细手指运动障碍的不对称痉挛性双瘫变得明显。脑部 MRI 显示三角区周围白质中存在异常中间信号。患者需要对两个跟腱进行延长手术。他也有癫痫发作，第一次是在他出生后的第一个月手术后，然后在 8 岁和 18 岁时再次癫痫发作。他需要补充肠外营养以保持身体健康。在该家族 4 代的 10 名受影响的男性中，除了这名患者之外，所有男性都在出生后的最初几个月内死亡。

先天性短肠综合征

克恩等人（1990）报道了一个非血缘意大利家庭，其中 3 名男性同胞出生时小肠短、旋转不良和功能性肠梗阻。一个孩子长期幸存下来。其中两只同胞分别在 1 个月和 6 天大时出现胆汁性呕吐；后者的同胞直肠通过了坦率的血液。两者都有中肠扭转。第一个同胞的小肠长度为 112 cm，从 Trietz 韧带到回盲瓣。第二位同胞需要切除 15 厘米的空肠坏死段，之后剩余的小肠从 Trietz 韧带到回盲瓣仅 55 厘米。这两个同胞都在婴儿时期死去。第三个同胞是这对夫妇的第二个男孩。他在 3 个月大时出现发育不良，但改变了配方并且表现良好。在他的弟弟出生后，他被重新检查并发现有旋转不良，为此父母拒绝接受手术治疗。在 14 岁时，他出现了部分十二指肠和空肠梗阻。在剖腹手术时，发现小肠短（从 Trietz 韧带到回盲瓣 235 厘米）、扩张且壁厚。在 Ladd 的手术和第二次剖腹手术后，患者在接下来的 3 年里都很好。

西瓦等人（2002）报道了一名患有滑膜脂肪瘤病和先天性短肠综合征的 35 岁男性。在 15 岁时，他的小肠长度被发现为 90 英寸，约为正常值的三分之一。患者 40 多，身体状况良好，关节病自愈（van der Werf et al., 2013）。

▼ 细胞遗传学
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克莱顿-史密斯等人（2009）报道了来自 10 个家庭的 20 名男性患有与 Xq28 染色体重复（包括 FLNA 基因）相关的假性肠梗阻。重复仅限于 2 个家族中的 FLNA 基因，包括FitzPatrick 等人报道的家族（1997）。这些患者的表型仅限于假性肠梗阻、动脉导管未闭和具有巨大血小板的血小板减少症。这些患者都没有智力低下、痉挛或胸部感染，尽管有些患者有轻微的面部畸形。在Clayton-Smith 等人报道的其余 8 个家族中，Xq28 重复较大（2009），并且可能包括 MECP2（ 300005 ）、SLC6A8（ 300036））、L1CAM（ 308840 ） 基因以及 FLNA，尽管没有报道详细的定位。所有具有较大 Xq28 重复的患者的表型包括假性梗阻伴婴儿严重便秘和明显畸形面部。其他常见但可变的特征包括复发性胸部感染、智力低下、脑室周围结节性异位或胼胝体异常的一些证据、肌张力减退和痉挛。其中许多特征与 MECP2 重复综合征（ 300260 ） 的特征重叠。克莱顿-史密斯等人（2009）还评论了与 Xq28 重复相关的面部表型：狭窄的鼻子外观、深陷的眼睛、突出的下巴、小外翻的下唇和平坦的鼻梁。作者得出结论，FLNA 基因的参与是导致这些患者出现假性肠梗阻的原因。

▼ 测绘
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奥里奇奥等人（1996）描述了一个家族，其中疾病似乎作为 X 连锁隐性特征分离，并且他们能够将疾病基因座（由他们符号化为 CIIPX）对应到 Xq28。位于 Xq28 远端的微卫星标记 DXYS154 未显示重组，最大对数得分为 2.32。多点分析排除了与跨越 X 染色体其他区域的标记的连锁。在重组体分析的基础上，Auricchio 等人（1996）得出的结论是，该疾病基因的关键区域受到朝向着丝粒的 DXS15 和朝向端粒的假常染色体边界的限制。奥里奇奥等人（1996）提出了一个有趣的假设，即 CIIPX 可能代表先天性巨结肠（ 142623 ） 中的一个额外易感基因座（先天性巨结肠是神经元肠假性梗阻的最常见形式。）在 RET（ 164761 ） 和 EDNRB（ 131244 ） 突变的情况下，男性先天性巨结肠的外显率高于女性（Badner 等人，1990 年））。

在他们向 CIIP 报告的家庭中，FitzPatrick 等人（1997）通过使用标记 DXS1108、DXS15、F8C 和 DXYS154 对兄弟、他们未受影响的母亲和外祖母进行 DNA 分析，证明了外祖母 Xq28 单倍型与疾病的共分离。

▼ 分子遗传学
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为了在Auricchio 等人的意大利家族中选择 CIIP 的候选基因（1996），Gargiulo 等（2007）分析了来自关键区域的 56 个基因在小鼠胎儿脑和肠中的表达。他们选择并测序了 7 个基因，发现来自意大利亲属的 1 个受影响的男性在 FLNA 基因的外显子 2 中具有 2 bp 的缺失，该基因在该家族的携带者女性中以杂合状态存在（ 300017.0025 ）。

因为 X 连锁显性结节性心室异位（PVNH; 300049 ），一种中枢神经系统迁移缺陷，表现为女性癫痫发作和男性致死，与功能丧失的 FLNA 突变有关，Gargiulo 等人（2007）认为值得注意的是，携带 FLNA 突变的男性有中枢神经系统（CNS） 受累和可能 PVNH 的迹象。他们指出，与Hehr 等人描述的患有PVNH 和便秘的男性不同（2006）（参见300017.0024 ），最初由Auricchio 等人描述的家族中的表型（1996）最突出的是严重的 CIIP，在出生时就存在，除非通过手术及时纠正，否则是致命的。

先天性短肠综合征

范德韦尔夫等（2013 年）报道称，Kern 等人报道的同胞（1990）和Siva 等人报告的无关单身人士（2002）患有 X 连锁先天性短肠综合征的患者都在 FLNA（ 300017.0035 ） 中具有相同的 2 碱基对缺失。在这个家族中，所有的专性携带者都是突变的杂合子；在孤立的男性中，突变是作为一个新的事件发生的。范德韦尔夫等（2013）表示，他们不能排除这些患者的中枢神经系统受累，因为没有可用的磁共​​振成像脑部扫描。