腭心面综合征

velocardiofacial 综合征（VCFS） 和 DiGeorge 综合征（DGS; 188400 ） 是由染色体 22q11.2 的 1.5 至 3.0 Mb 半合子缺失引起的。TBX1 基因（ 602054 ）的单倍剂量不足尤其是造成大多数身体畸形的原因。有证据表明 TBX1 基因的点突变也会导致这种疾病。

▼ 临床特点
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尽管在大多数患者中导致该综合征的染色体缺失是一致的，但 del22q11 综合征与高度可变的表型相关。

Shprintzen 等（1981）报告了 39 名具有以下常见特征的综合征患者：腭裂、心脏异常、典型面部和学习障碍。较少见的特征包括小头畸形、智力低下、身材矮小、纤细的手和手指、轻微的耳廓异常和腹股沟疝。Pierre Robin 综合征出现在 4 例中。心脏畸形最常见的是室间隔缺损。研究组中，母女2例，母子1例，母子1例。

Fitch（1983）在一名受累的 6 岁女孩（表亲父母的后代）中发现了带有弯曲血管的小视盘。

幽灵等人（1985）报道了一名患有全前脑畸形和法洛四联症的男婴，在 32 天时死亡。母亲有同样的心脏病变，法洛四联症（12 岁时通过手术完全矫正），以及导致鼻音的大的粘膜下腭裂。她的脸被认为是典型的 VCF 综合征：突出的管状鼻子、狭窄的睑裂和略微后缩的下颌骨。她有轻微的迟钝。另一个孩子，女性，可能受到了影响。作者建议，法洛四联症和前脑畸形的关联应该促使在亲属中寻找 VCF 综合征的迹象。

Shprintzen 等（1985）声称 VCFS 是最常见的腭裂综合征，占中心出现腭裂的儿童的 8.1%。以抽象、阅读理解和数学为特征的学习障碍在所有病例中都存在，特征性面部畸形也是如此。82% 的患者发现心脏异常。85% 发生侧柏。70% 的患者观察到眼科异常，包括弯曲的视网膜血管、小视盘、后胚胎毒性或双侧白内障。近 13% 的新生儿低钙血症需要治疗。大多数情况下，鼻咽镜检查发现淋巴组织较小或缺失。大多数患者有频繁感染，并发现T淋巴细胞功能障碍。男性到男性的遗传建立了常染色体显性遗传。

Beemer 等人评论了早期报告中提到的视网膜血管的明显弯曲（1986）。

梅内克等人（1986）报道了 8 名 VCF 综合征患者；3例散发，5例发生在2个家庭。作者得出结论，心血管异常和腭裂的频率被错误地估计为高，分别为 98% 和 82%，因为患者已在心脏或腭裂诊所确定。他们的 8 名患者主要通过面部畸形模式进行诊断，8 名患者中分别只有 2 名和 4 名患有唇裂和心脏缺陷。此外，这 8 名患者中的任何一个都没有出现在先前出版物中所有病例中都提到的精神发育迟滞。他们怀疑，由于某些家族成员的表达温和，新突变的发生率可能没有之前假设的那么高。

威廉姆斯等人（1987）在超过五分之四的 VCF 综合征患者中发现了先天性腺样体发育不全的证据。他们认为，这一特征导致了患有这种疾病的人会出现超鼻音，因为正常情况下，腺样体会帮助说话时的腭咽闭合。

利普森等人（1991）报道了 38 例，包括 2 例家族性病例。他们强调了过度鼻音和腭咽功能不全的诊断和治疗经常延误。明显腭裂7例，黏膜下裂15例。先天性心脏病16例。除1例外，其余均存在腭咽功能不全；除 6 例外，其余均进行了咽部成形术，结果均良好。利普森等人（1991）发表的照片说明了主要面部特征：杏仁状睑裂、鼻翼缺陷、较大儿童的球根鼻尖、肌病相和小张嘴。过度鼻音常常是引起孩子们注意的发现。

戈德堡等人（1993）在 120 名患者的基础上回顾了所有的腭心面综合征。90%以上的患者存在学习障碍、腭裂和咽部张力减退；82% 的心脏异常；纤细的手和手指占 63%；25% 的颈内动脉向内侧移位；23% 的脐疝；和 10% 的男性尿道下裂。

镍等（1994）报道了 3 名患有脑膜脊髓膨出、先天性心脏缺陷和 22q11 缺失的患者。其中两名儿童的临床诊断为 VCFS；两者也有双裂悬雍垂。第三个孩子有DiGeorge序列。

西雷等人（1994）报告了 2 名青春期男性的临床特征，说明 22q11 缺失的主要表现可能是继发于甲状旁腺功能减退症的慢性症状性低钙血症，以及癫痫发作和脑钙化。患者没有心脏异常或 T 细胞缺乏症，也没有出现在 DiGeorge 综合征（ 188400 ） 和 VCFS 中的腭裂。患者确实具有 VCFS 的面部特征，尤其是其中一个具有超鼻音。

牧田等人（1995）报道了另外 2 例孤立的甲状旁腺功能减退症，他们通过荧光原位杂交证明了 22q11 缺失。

Kousseff（1984）描述了 3 名同胞患有骶骨脑膜膨出、圆锥干心脏缺损、单侧肾发育不全（1 名同胞）、低位和向后成角的耳朵、颌骨后缩和后发际线低的短颈综合征。Kousseff（1984）提出常染色体隐性遗传。托列洛等人（1985）报告了一个类似的孤立病例，并将其命名为 Kousseff 综合征。福雷斯特等人（2002）重新研究了Kousseff（1984）报道的家庭并在先证者、他已故的兄弟和他的父亲中发现了 22q11-q13 缺失。先证者有脊柱裂、分流性脑积水、腭裂、身材矮小、认知障碍和腭心面综合征的典型颅面特征，包括低位和发育不良的耳朵、宽阔的鼻基、狭窄的鼻翼和后缩。他的兄弟在 2 周大时死于脊髓脊膜膨出、脑积水、大血管转位和单侧肾发育不全，他的妹妹在 22 天时死于脊髓脊膜膨出、动脉干、低钙血症和胸腺和胸腺缺失的尸检结果。甲状旁腺，与 DiGeorge 异常一致。

麦克林等人（2004）报道了 2 名 Kousseff 综合征患者，1 名有 22q11.2 缺失，另一名没有。第一名是一名 4 岁女孩，患有骶骨脊髓脊膜膨出、法洛四联症、小头畸形、脑积水、胼胝体发育不全和中度发育迟缓，染色体 22q11.2 FISH 测试正常，未表现出面部VCFS 的表型。第二名患者，男婴，10日龄死亡，大骶脊髓脊膜膨出、脑积水、Arnold-Chiari畸形、房间隔缺损、室间隔缺损、B型主动脉弓中断、低钙血症、疑似十二指肠狭窄；FISH 检测显示 22q11.2 微缺失。麦克林等人（2004） 得出结论，Kousseff 综合征是一种独特的临床实体，具有遗传异质性。

林奇等人（1995）报道了一名 34 岁男性的病例，他因不明原因的小脑萎缩接受神经系统评估。根据病史，他有新生儿低钙血症、房间隔缺损和矫正过的腭裂。体格检查显示腭心面综合征的特征性面容，以及与小脑变性一致的测距障碍和运动障碍。作者对他的头部进行的 MRI 扫描显示蠕虫和半球小脑萎缩、基底神经节钙化、没有局灶性体积损失的小脑干以及 T2 加权图像上的多个白质透亮区。白质病变提示轴突缺失、缺血或脱髓鞘。分子细胞遗传学研究显示 22q11.2、del（22）（q11.21-q11.23） 缺失。

瑞安等人（1997）报道了一项对 558 名 22q11 缺失患者的欧洲合作研究。在可获得父母删除状态的 285 名患者中，有 204 名父母都没有删除。在 81 例遗传性缺失中，79 例已知缺失亲本的性别，其中 61 例为母本缺失，18 例为父本缺失。158 名身高和/或体重低于第 50 个百分位的患者中有 131 名的生长数据可用；158 人中有 57 人的身高或体重低于第 3 个百分位数。44 名患者死亡，在可确定死亡年龄的 29 名患者中，16 名在 1 个月内死亡，25 名在 6 个月内因先天性心脏病死亡。有1人死于严重免疫缺陷。338 例中共有 107 例发育正常，但其中 37 例有语言延迟。在 231 名发育异常的患者中，102 名轻度延迟，60 名中度或重度学习困难。研究中的 252 名儿童中有 22 名有行为或精神​​问题，其中 2 名有精神病发作；61 名成年人中有 11 人患有精神障碍，其中 4 人至少有过 1 次精神病发作。记录了 545 名患者的心脏检查，其中 409 名有明显的心脏病变，最常见的是法洛四联症、室间隔缺损、主动脉弓中断、肺动脉闭锁/室间隔缺损和动脉干。496 名患者中共有 242 名患有耳喉异常，其中 72 名患有明显的腭裂或粘膜下裂；161 名患者有腭咽功能不全而没有裂开。在可获得听力数据的 159 名患者中，52 名听力异常，有关听力损失类型的数据仅在 17 人中可用，在所有这些人中都是导电类型。136 名患者中共有 49 名出现肾脏异常，23 名肾缺如、发育不良或多囊肾，14 名阻塞性异常，6 名膀胱输尿管反流。340 名患者中共有 203 名记录到低钙血症；该组中有 108 人有癫痫病史，其中 42 人有继发于低钙血症的癫痫发作史。大多数低钙血症发生在新生儿期，但 1 名患者在 18 岁时就诊。218 名患者的实验室和临床免疫功能和胸腺状态可用。其中只有4个被归类为具有重大免疫功能异常。其中两人已经死亡，其中 1 人的死因是严重的免疫缺陷。548 名患者中有 94 名有轻微的骨骼系统异常，548 名中有 39 名有眼部异常。十个后代的比较表明，35 个孩子中有 27 个比他们的父母患有更严重的先天性心脏病，35 个中有 8 个具有相同的严重程度。17 名儿童中有 9 名发育状况较差，17 名儿童中有 7 名发育状况相同。22 名儿童中有 10 名腭畸形较好，22 名儿童中有 12 名与父母相似。来自 12 个家庭的 26 名同胞的同胞比较显示同胞之间心脏异常的差异很大，并且在大多数情况下发育状态相似。17 名儿童中有 9 名发育状况较差，17 名儿童中有 7 名发育状况相同。22 名儿童中有 10 名腭畸形较好，22 名儿童中有 12 名与父母相似。来自 12 个家庭的 26 名同胞的同胞比较显示同胞之间心脏异常的差异很大，并且在大多数情况下发育状态相似。17 名儿童中有 9 名发育状况较差，17 名儿童中有 7 名发育状况相同。22 名儿童中有 10 名腭畸形较好，22 名儿童中有 12 名与父母相似。来自 12 个家庭的 26 名同胞的同胞比较显示同胞之间心脏异常的差异很大，并且在大多数情况下发育状态相似。瑞安等人（1997）得出的结论是，他们研究中的大部分临床发现都反映了以前的报告；然而，发现的免疫问题和肾脏问题比预期的要少。瑞安等人（1997）因此建议对所有 22q11 缺失的患者进行腹部超声检查。他们还建议在发现孩子有缺失时对父母双方进行研究。

文森特等人（1999）报道了具有 22q11 缺失的女性同卵双胞胎的案例。这对双胞胎具有 DGS/VCFS 和免疫缺陷的面部特征。然而，只有一名在第 5 天死亡的患者出现心脏缺陷，包括主动脉弓中断伴室间隔缺损、动脉干和大动脉导管。作者表示，这是关于携带 22q11 缺失的同卵双胞胎之间心脏状态差异的第四次报告。

沃辛顿等人（1997）报道了 3 例 VCFS 伴有肛门异常（2 例肛门狭窄和 1 例肛门有会阴瘘），并通过 FISH 确认了 22q11 区域的缺失。他们提出了一个额外的案例，一名患有临床 VCFS 的孩子的父亲出生时肛门闭锁，并且可能是因为 VCFS 而智力低下；这个家庭已经失去了后续行动。

Devriendt 等人（1997）报道了由单侧肾发育不全和对侧多囊性肾发育不良引起的波特序列的女性胎儿。此外，子宫和输卵管发育不全（Von Mayer-Rokitansky-Kuster 异常）。父亲具有典型的 VCFS 畸形特征，荧光原位杂交分析证实父亲和胎儿的染色体 22q11 缺失。胎儿没有提示 VCFS 的畸形特征，也没有心血管异常。

孙达拉姆等人（2007）描述了 2 名 22q11.2 缺失患者，他们没有子宫和单侧肾发育不全。一名患者也有轻度发育迟缓、甲状旁腺功能减退和精神症状；另一名患者也有高腭弓、球根状鼻尖、二叶主动脉瓣、身材矮小和原发性闭经。孙达拉姆等人（2007）建议将苗勒管或子宫/阴道发育不全作为 22q11.2 缺失综合征临床谱的一部分。

范吉特等（1998）研究了一个家庭，其中所有 3 个 22q11 微缺失和 VCFS 成员都有巨大的血小板和血小板数量轻度减少。然而，血小板功能通过聚集和在全血灌注系统中与胶原蛋白的粘附来测试，是正常的。他们研究了其他 35 名 22q11 缺失患者的文件，还发现与心脏对照相比，他们的血小板体积增加。此外，他们的血小板大小与血小板数量呈负相关。由于 22q11 缺失的患者预计是 GP1BB 基因缺失的杂合子（ 138720 ），因此可以认为他们是 Bernard-Soulier 综合征（ 231200） 的携带者）。血小板大小的显着增加可能是 VCFS 临床诊断的阳性预测因子。

迪吉里奥等人（2001）报告了 73 名 22q11 缺失患者的生长参数。总的来说，这些患者的特征是出生后头几年体重不足，随后几年体重正常，青春期发展为肥胖，10%的患者身材矮小，青少年身高正常，骨龄轻微延迟。婴儿期，10% 的患者出现小头畸形。

贾瓦德等人（2001）研究了 195 名患有染色体 22q11.2 缺失综合征的患者，发现外周血中 T 细胞计数减少很常见。在正常对照患者中随年龄增长而出现的变化模式也出现在染色体 22q11.2 缺失综合征患者中，尽管 T 细胞的下降减弱了。大多数年龄组都出现了自身免疫性疾病，尽管疾病的类型因年龄而异。感染在老年患者中也很常见，尽管他们很少危及生命。195 名患者中有 4 名患有幼年型类风湿性关节炎，发病年龄在 1.5 至 6 岁之间；195 名患者中有 8 名在 1 至 8 岁时出现特发性血小板减少性紫癜；自身免疫性溶血性贫血、银屑病、白斑病、炎症性肠病、成人类风湿性关节炎、

Kawame 等人（2001）报道了 5 名在 27 个月至 16 岁之间表现出 Graves 病的染色体 22q11.2 缺失患者，并提出 Graves 病可能是该病临床谱的一部分。

McElhinney 等人（2001）研究了 29 名被诊断为 22q11 染色体缺失超过 6 个月大的患者，以确定心血管异常的发生率。29 名患者中有 11 名（38%） 检测到心血管异常，包括 3 名有血管环，3 名有右主动脉弓，头臂动脉镜像分支（无血管环；1 名有动脉导管未闭；见607411），4 例左主动脉弓伴右锁骨下动脉异常（无血管环；1 例导管未闭），1 例左上腔静脉引流至冠状窦。所有 3 名血管环患者和 1 名动脉导管未闭患者都需要干预，在本研究中的发生率为 14%。

Kessler-Icekson 等人（2002）使用一组 9 个多态性短串联重复标记沿 22q11.2 区域检查了 31 名先天性心脏缺陷患者（21 名法洛四联症患者和 10 名双心室右心室患者）在矫正手术后切除的心肌组织。法洛四联症患者中有 10 名（48%） 具有 3 个或更多连续标记的纯合子，表明可能存在 22q11.2 缺失。双腔右心室患者均无此发现。

马丁等人（2004）确定了 22q 缺失综合征患者的皮纹特征改变，包括（1） ATD 角度和幅度，（2） 小鱼际区域存在径向环，以及（3） 波动的不对称性。马丁等人（2004）指出，前 2 个特征与在其他与低智商相关的遗传综合征中发现的特征相似，而在精神分裂症中经常报告高度波动的不对称。

桑德林-加西亚等人（2002）描述了一个家庭，其中一名患者具有 VCFS 的临床诊断，而他的妹妹具有提示性表型。两者都被发现在母体来源的 22q11.2 中携带缺失。母亲和其他未受影响的亲属没有显示出缺失，这表明母亲有性腺嵌合现象，血细胞中的 DNA 谱正常。

康威等人（2002）描述了一个具有典型的 VCFS 颅面表现和单侧肺发育不全的儿童。他们认为，患者的肺发育​​不全与背主动脉弓发育的破坏有关，后者选择性地干扰了肺芽的生长，此外，肺发育不全应被视为 22q11.2 缺失中所见畸形谱的一部分。坎宁安等人（2003）报道了第二位 VCFS 患者，通过基因检测 22q11.2 缺失和单侧原发性肺发育不全证实。高分辨率 CT 成像显示左肺发育不全，包括单叶、左小支气管、左肺动脉发育不全和左胸壁发育不全，气管和纵隔完全转移到左半胸。由于左侧镫骨畸形和半脱位，以及左侧下颌骨发育不全，患者还患有先天性传导性听力损失。

巴塞特等人（2005）描述了 78 名患有 22q11 缺失综合征的成人的表型特征，并确定了超过 5% 的患者存在 43 种不同的特征。共同的特征包括智力障碍（92.3%）、低钙血症（64%）、腭异常（42%）和心血管异常（25.8%）。其他不太常见的特征包括肥胖（35%）、甲状腺功能减退（20.5%）、听力缺陷（28%）、胆石症（19%）、脊柱侧弯（47%） 和皮肤异常（严重痤疮，23%；皮脂溢出，35 %）。值得注意的是，22.6% 的患者存在精神分裂症。

神经心理学特征

戈尔丁-库什纳等人（1985）观察到患有 VCFS 的儿童具有“特征性人格特征”，被描述为生硬或不适当的情感，并且这些儿童在接近青春期时发展为严重的精神疾病的人数超过预期。

Shprintzen 等（1992）指出精神病是青少年或成人 VCFS 的一个特征。在对诊断为 VCFS 的患者及其亲属的初步研究中，Pulver 等人（1994）发现患者及其亲属的精神病发生率很高，这表明染色体 22q 上可能存在与精神分裂症相关的基因（见181500），或者该区域的 DNA 重排可能对某些形式的病因很重要。精神分裂症。

Kok 和 Solman（1995）强调了交互式基于计算机的教学对于 VCFS 个人阅读、语言、拼写和计算技能发展的有用性。

伍丁等人（2001）报告了 80 名 22q11 缺失儿童的神经心理学数据的最新发现。受试者的语言智商得分高于非语言智商，语言记忆资产以及注意力、故事记忆、视觉空间记忆、相对于其他领域的算术表现和社会心理功能方面的缺陷。

Gothelf 等人（2004）研究了 43 名 VCFS 患者的强迫症状，使用耶鲁 - 布朗强迫量表和半结构化精神病学访谈。14 名受试者（32.6%） 符合 DSM-IV 强迫症（OCD；见164230）标准；在这些患者中，症状在很小的时候就开始了，并且通常对氟西汀治疗有反应。此外，16 名患者（37.2%） 患有注意力缺陷多动障碍（ADHD；参见143465 ），7 名（16.2%） 患有精神病。

Gothelf 等人（2004）在 51 名非家族性 VCFS 患者中调查了家族性、发育性和身体因素与 ADHD 发生的关联。21 名患者（41.2%） 被诊断为多动症。ADHD 患者的一级亲属中 ADHD 的患病率明显高于无 ADHD 患者（比值比，5.9，95% CI，1.6-22.1；p = 0.006）。ADHD 和非 ADHD 组具有相似的 IQ 分数（总分、言语和表现），并且具有相似的面部畸形以及心脏和裂隙异常的平均严重程度。Gothelf 等人（2004）建议在 VCFS 中存在对 ADHD 的遗传贡献。

埃弗斯等人（2006）报道了一名 52 岁男性，22q11.2 缺失。作为一个孩子，他表现出学习障碍和行为问题。作为一个年轻的成年人，他表现出攻击性的爆发、冷漠、模仿、坚持和精神病特征，包括妄想和幻觉，需要在精神病院长期护理。从那以后，他表现出攻击性行为、戒断期和与痴呆症一致的渐进性认知能力下降，尤其是从 36 岁开始。受影响的自闭症姐妹也有缺失。

埃弗斯等人（2009）报告了 7 名具有 22q11.2 缺失和低认知功能的无关成年患者。大多数人在他们年轻的成年生活中都有过精神病发作，随后智力下降。其他可变特征包括偏执、攻击性、情绪波动、破坏性行为、自闭症和痴呆。在撰写本报告时，所有人都住在长期护理院中。所有人都表现为智力障碍，后来发展为更严重的精神疾病，导致在以后的生活中得到正确的分子诊断。

屠夫等（2012）使用 Vineland 适应性行为量表评估 100 名患有 22q11.2 缺失综合征的成年人（46 名男性；平均年龄 = 28.8（SD = 9.7） 岁）的功能，其中智力范围从平均到临界（57 个人）到轻度智力障碍（43个人）。超过 75% 的受试者在功能缺陷范围内得分。虽然个人、职业和财务人口统计证实了广泛的功能障碍，但日常生活技能和就业是相对优势。智商是整体和特定领域适应性功能技能的重要预测因子（p 小于 0.001）。精神分裂症的诊断是整体适应功能、日常生活技能和社会化分数的重要预测因子（p 小于 0.05）。值得注意的是，先天性心脏病、情绪/焦虑障碍史、屠夫等（2012）得出的结论是，尽管成年期功能障碍主要由认知和精神表型介导，但日常生活和就业活动的相对优势对 22q11.2 缺失综合征患者的服务和长期规划具有重要意义。

范等人（2016 年）在一个由 123 名成年人组成的充分表征的队列中调查了小于胎龄（SGA） 出生体重（小于性别和胎龄的第 3 个百分点）和早产（小于 37 周妊娠）与精神分裂症表达的关系22q11 缺失综合征。SGA 出生体重（OR = 3.52，95% CI 1.34-9.22）和早产（OR = 5.38，95% CI = 1.63-17.75），但不是母亲因素，是 22q11.2 缺失综合征精神分裂症的重要危险因素。出生 SGA 或早产导致精神分裂症的阳性预测值为 46%；在缺乏这两个特征的情况下，阴性预测值为 83%。事后分析表明，这些围产期并发症也与表明精神分裂症严重程度增加的因素有关。范等人（2016）得出的结论是，在 22q11.2 缺失综合征中，胎儿生长和妊娠可能对未来精神分裂症的风险具有临床意义。

▼ 生化特征
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古德曼等人（2000）报道，在 VCF 关键区域 22q11.2 缺失的 15 名患者中，有 8 名脯氨酸水平升高，范围为 278 至 849 微摩尔/升，而 7 名在 51 至 271 微摩尔/升的正常范围内。古德曼等人（2000）提出高脯氨酸血症（ 239500 ） 是由对应到该区域的脯氨酸氧化酶基因（ 606810 ）的半合子缺失引起的。古德曼等人（2000）得出结论，血浆脯氨酸水平升高应被视为染色体 22q11.2 缺失综合征的生化特征，并建议应研究孤立性高脯氨酸血症患者的 22q11.2 微缺失。

▼ 诊断
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VCFS 是最常见的以腭异常为主要特征的综合征。早期检测 VCFS 的一个可能策略是对所有腭裂（CP） 婴儿进行 22q11 缺失的常规筛查。鲁特等人（2003）评估此策略而不是仅根据临床怀疑进行测试。在荷兰的奈梅亨腭裂颅面中心，他们使用 FISH 常规检测了 58 名新的明显 CP 患者的 22q11 缺失。在一名临床上未怀疑患有 VCFS 的明显 CP 的新生儿中发现了一个缺失。根据这项研究和文献，他们估计患有 CP 但没有任何其他 VCFS 症状的 CP 儿童中 22q11 缺失的患病率为 99 分之一。表明，只要保证临床随访。

▼ 细胞遗传学
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DiGeorge 综合征和腭心面综合征之间的大量临床重叠表明存在病因学联系。DiGeorge 综合征与染色体 22q11 的微缺失有关，被认为是由该区域内基因剂量减少引起的，即单体性。Scambler 等人（1992）提出了 VCF 综合征患者 22q11 中类似微缺失的初步证据。凯利等人（1993）在使用 DNA 探针检查的所有 12 名 VCFS 患者中发现 22q11 区域的单体性。通过高分辨率条带技术，Driscoll 等人（1992）在 15 名 VCFS 患者中，有 3 名检测到 22q11.21-q11.23 间质缺失。其余 12 名患者的染色体明显正常。使用来自 22q11 内 DiGeorge 染色体区域（DGCR） 的探针进行的分子分析在 15 名患者中的 14 名中检测到 DNA 缺失。在 2 个家庭中，在受影响的父母和先证者中检测到缺失，表明由于缺失的分离，VCFS 常染色体显性遗传。因此，进一步支持 VCFS 和 DGS 可能是同一基因突变的结果。

卡拉伊奥尔古等人（1995）报告了 2 项检查精神分裂症和 VCFS 之间遗传重叠的研究的结果。在第一项研究中，他们在精神分裂症患者样本中鉴定了 22q11 上的 2 个间质缺失。缺失的大小估计在 1.5 到 2 Mb 之间。在第二项研究中，他们调查了缺失大小的变化是否与 VCFS 患者的精神分裂症表型相关。结果表明，先前被遗传连锁分析牵连的基因组区域可能含有增加对精神分裂症易感性的遗传病变。见600850。

为了确定精神疾病、VCFS 和 22 号染色体缺失之间的关系，Carlson 等人（1997）通过临床和分子生物学方法评估了 26 名 VCFS 患者。发现 VCFS 儿童和青少年共有精神障碍，包括双相障碍谱系障碍和注意力缺陷多动障碍。成年患者（超过 18 岁）患有双相谱系障碍。6 名成年患者中有 4 名患有精神病症状，表现为偏执和夸大妄想。对所有 26 名患者的杂合性丢失（LOH） 分析显示，除 3 名患者外，所有患者均具有大的 3-Mb 共同缺失。一名患者有嵌套的远端缺失，2 名患者没有可检测的缺失，即使使用大量序列标记位点（STS） 以 21 kb 的分辨率进行分析。表型与 22q11.2 缺失的存在之间没有相关性。

莫罗等人（1995）使用 11 个短串联重复多态性（STRP） 标记来研究 15 个 VCFS 个体及其未受影响的父母。这些标记产生的单倍型显示 82% 的患者有缺失。所有缺失的患者都有一个共同的近端断点，而有 2 个不同的远端断点。标记 D22S941 和 D22S944 在缺失患者中似乎始终是半合子。这两个标记都位于一个 400 kb 长的非嵌合 YAC 上。缺失染色体的亲本来源对表型表现没有影响。

Carlson 等人通过对 151 名 VCFS 患者进行基因分型并对 105 名进行单倍型分析，使用 22q11 中的 15 个连续多态性标记（1997）发现 83% 有缺失，其中超过 90% 有大约 3 Mb 的类似缺失，这表明位于共同断点两侧的序列容易发生重排。他们发现缺失的存在或大小与表型之间没有相关性。为了进一步确定 VCFS 患者的染色体断点，他们从一组 VCFS 患者中开发了体细胞杂交细胞系。构建了包含缺失断点的 1,080 kb 区域的 11 kb 分辨率物理图谱，其中包含通过杂交选择方法分离的基因和 EST。有序标记用于检查体细胞杂交细胞系中 22 号染色体的 2 个分离拷贝。在某些情况下，他们可以绘制单个粘粒内的染色体断点。

埃德尔曼等人（1999）开发了来自 VCFS/DGS 患者的仓鼠 - 人体细胞杂交细胞系，并通过使用 22q11 上的一组 16 个有序遗传标记的单倍型分析表明，断点发生在类似的低拷贝重复中，称为 LCR22。提出了模型来解释 LCR22 如何介导不同的同源重组事件，从而产生许多与先天性异常疾病相关的重排。

谢赫等人（2000）完成了 3 Mb 典型缺失区域（TDR） 的测序，并在其中确定了 4 个 LCR。尽管 LCR 在共享模块的内容和组织上有所不同，但它们之间共有的那些模块彼此具有 97% 到 98% 的序列同一性。3 名 DGS/VCFS 患者变异缺失的重排连接片段的序列分析表明 LCR 直接与 22q11.2 缺失的形成有关。对非人类灵长类动物的 FISH 分析表明，产生 LCR 巢穴的重复事件可能发生在至少 20 到 2500 万年前。

赛塔等人（2004 年）追踪了 20 个具有 DiGeorge 或 velocardiofacial 综合征的 3 代家族中新 3-Mb 缺失侧翼区域的祖父母起源。侧翼区域的单倍型重建显示同源物之间的近端染色体间交换数量出乎意料地高，发生在 20 个家族中的 19 个，而这些先证者中的正常 22 号染色体在 15 个信息减数分裂中的 2 个显示染色体间交换，这一比率与遗传距离一致. 使用 MLH1 进行免疫染色（ 120436） 在 75% 的人类精母细胞中，抗​​体将减数分裂交换定位到染色体 22q 的远端区域，这也反映了遗传图谱。先证者性别或父母年龄对交叉频率没有影响，65 个从头 3-Mb 缺失的父母起源研究表明没有偏见。与 Williams 综合征（ 194050 ） 不同，FISH 分析显示，在 22q11 缺失患者的 22 组父母或 8 位具有 DGS/VCFS 表型的非缺失患者中，没有 LCR 侧翼的染色体倒位。赛塔等人（2004）得出的结论是，受影响的 22 号染色体近端区域的减数分裂 I 期间显着的异常染色体间交换事件是这些缺失的可能病因。由于 22q11 缺失比 7q11、15q11、17p11 和 17q11 缺失更常发生这种类型的交换，因此他们认为 22 号染色体的减数分裂行为存在差异。

萨胡等人（2011）分析了转诊到诊断实验室进行微阵列检测的 38,779 名个体，以确定是否存在包含 20 个假定的精神分裂症易感基因座的拷贝数变异。他们还分析了拷贝数变异与 6 名精神分裂症患者中发现的变异重叠的个体的研究适应症。在排除包含候选基因座之外的其他基因的较大收益或损失（例如，全臂收益/损失）后，Sahoo 等人（2011）确定了 1,113 名拷贝数变异的个体，包括精神分裂症易感基因座和 37 名拷贝数变异的个体与 6 名精神分裂症患者中存在的拷贝数变异重叠。在这些中，1035有1 6个位点反复的拷贝数变体：1q21.1（612474，612475），15q11.2（608636），15q13.3（612001），16p11.2（611913），16p13.11（610543、613458）和 22q11.2（另见608363）。这 1,150 名个体的研究适应症多种多样，包括发育迟缓、智力障碍、自闭症谱系和多种先天性异常。萨胡等人（2011）确定了 186 个人的 22q11.2 微缺失；38 例为新发，4 例为母系遗传，4 例为父系遗传，140 例为未知遗传。诊断时的平均年龄为 7.1 ，年龄范围为 0.2 至 50.1 ，研究适应症包括发育迟缓、行为异常、畸形特征、多种先天性异常、先天性心脏缺陷、发育不良、自闭症、低钙血症、癫痫发作紊乱、轴后多指畸形和畸形足。这种缺失出现在 23,250 例转诊至实验室的 115 例中，发生率为 0.49%，而在 5,674 例对照中根本没有发现 p 值小于 0.0001（参见Itsara 等人，2009 年）。Kirov 等人报告的精神分裂症人群的发病率（2009）为 0.2%，而对照组为 0.0%。萨胡等人（2011）得出的结论是，他们的研究结果是当时最大的精神分裂症易感性位点的基因型优先分析，表明与精神分裂症相关的拷贝数变异的表型效应是多效性的，并暗示多个神经发育之间存在共享的生物途径。状况。

▼ 异质性
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蔡等人（1999）报道了一个患有先天性心脏病（房间隔缺损、室间隔缺损、肺动脉狭窄）、粘膜下腭裂、过度鼻音、学习困难和右手第五指异常的儿童，其特征与腭心面综合征一致。根据使用探针 D22S75 的 FISH 分析，孩子没有 22q 缺失；然而，细胞遗传学分析表明 4q34.2-qter 末端缺失。作者认为远端 4q 缺失可能导致类似于腭心面综合征的综合征，并强调了当存在腭心面综合征表型且未检测到 22q 缺失时寻找其他染色体异常的重要性。

范埃施等（1999）回顾了 35 例 del10p13-p14 加上他们自己的一例（见601362），并将表型谱与Ryan 等人定义的与 del22q11 相关的经典 DGS/VCFS 的表型谱进行了比较（1997）。两组患者均可出现面部畸形、肾脏异常、甲状旁腺功能减退和免疫缺陷。然而，几乎所有 del10p 患者都出现了严重的生长发育和智力障碍，但 del22q11 患者没有。del10p 中心脏缺陷的发生率较低。del10p 的一个显着特征是存在进行性感音神经性耳聋，而在 del22q11 中，由于上颚畸形和腭咽功能不全，听力损失主要是传导性的。在两组中，很少看到完整的临床图片。

▼ 遗传
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Carelle-Calmels 等人（2009）指出，导致 DGS 或 VCFS 的 22q11.2 缺失通常是散发性的，但据报道在 6% 至 28% 的这些综合征患者中遗传。他们对一名患有 DGS（或 VCFS）的女孩的父母进行了细胞遗传学研究，该女孩的 22q11.2 缺失，并发现未受影响的父亲的两个 22q11.2 区域都发生了意外的重排。他在 22 号染色体的一个拷贝上携带了 22q11.2 缺失，在 22 号染色体的另一个拷贝上携带了 22q11.2 重复重复（见608363）。遗传补偿与父亲的正常表型一致，通过定量显示- 位于与 22q11 缺失综合征相关的遗传区域内的基因的表达分析。Carelle-Calmels 等人（2009） 注意到这一发现对遗传咨询有影响。

德里奥等人（2013）对来自 22q11 缺失综合征影响家庭的总共 389 个 DNA 样本进行基因分型。共有 219（56%） 名具有 22q11 缺失的个体具有母本来源，170（44%） 名具有从头缺失的父本来源，这代表了母本来源的统计学显着偏差（p = 0.0151）。结合之前许多较小的研究，465（57%） 个人有母亲起源，345（43%） 个人有父亲起源，与父亲起源相比，母亲的比例增加了 1.35 或 35%（p = 0.000028）。在 1,892 名具有 de novo 22q11.2 缺失的先证者中，受孕时的平均孕产妇年龄为 29.5，与 11 个国家的一般人群数据相似。有趣的是，22q11.2 区域的女性重组率大约是男性的 1.6 到 1.7 倍，

▼ 分子遗传学
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Sirotkin 等人使用包含染色体 22q11 上 VCFS 关键区域的 YAC 克隆作为 cDNA 选择的底物（1996）衍生出编码网格蛋白重链基因的 cDNA（ CLTD ; 601273 ）。FISH 研究表明，一个包含 CLTD 基因的粘粒定位到染色体 22q11，并从 2 名 VCFS 患者中删除，这些患者先前已被证明具有染色体 22q11.2 缺失。西洛金等人（1996）指出，因为 VCFS 是一种复杂的疾病，在表型和外显率方面具有显着的变异性，通常缺失区域中的许多基因可能对表型有贡献。

西洛金等人（1997）在 VCFS 关键区域中鉴定了一种新基因，称为 VCFS 中缺失的跨膜蛋白（TMVCF; 602101 ）。他们将 TMVCF 基因定位在多态性标记 D22S944 和 D22S941 之间，这两种标记在超过 80% 的 VCFS 患者中都被删除。

卡尔森等人（1997）描绘了 VCFS 的 480-kb 关键区域，包括 GSCL（ 601845 ）、SLC25A1（ 190315 ）、CLTD、HIRA（ 600237 ） 和 TMVCF 的基因，以及一些新的有序 EST。

邓纳姆等人（1992）指出，在 VCFS 中经常被删除的 HP500 序列与儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT; 116790 ） 基因位于相同的 450-kb 酵母人工染色体（YAC） 内，因此，它也可能在VCFS 中被删除。这种紊乱。

墨菲等（1999）使用结构化临床访谈检查了 50 名患有 VCFS 的成人，以确定 DSM-IV 诊断。这个 50 名患者的样本中有 12% 来自精神病诊所；其余的来自遗传学或心脏病学。15 名 VCFS 患者（30%） 患有精神病，其中 12 名（24%） 符合 DSM-IV 精神分裂症标准。此外，6 人（12%）患有没有精神病特征的重度抑郁症。与没有 VCFS 的精神分裂症患者相比，精神分裂症患者的阴性症状较少，发病年龄相对较晚。墨菲等（1999）没有发现证据表明拥有低活性 COMT 等位基因（val158-to-met; 116790.0001 ） 与他们样本中的精神分裂症有关。

贝克等人（2005）研究了 2 个假设：首先，患有 22q11 缺失综合征的个体会表现出与普通人群中精神分裂症高危个体相同的特定认知和神经生理异常；其次，COMT val108/158met 多态性会改变内表型特征的严重程度。在与特发性精神分裂症风险相关的措施方面，将 13-21 岁患有 22q11 缺失综合征的青少年和年轻成人与年龄和智商匹配的对照受试者进行了比较。与对照组相比，这些人的语言工作记忆和语言表达能力较差。听觉失配负性事件相关电位在额叶电极处降低，但在颞部则完好无损。COMT val108/158met 等位基因在单个完整染色体 22 上的存在与更显着的听觉错配负性振幅降低和较差的神经心理学表现有关。两种等位基因均不影响精神症状。

格拉泽等人（2006 年）测试了 34 名患有 22q11.2 缺失综合征（COMT val158 为 14 个半合子，met158 为 30 个半合子）的儿童和年轻人的执行功能、智商和记忆力指标。在执行功能测量方面，met 和 val 半合子参与者之间没有检测到显着差异。各组在全面、表现和语言智商或语言和视觉记忆方面没有差异。格拉泽等人（2006）建议 COMT 多态性对 22q11.2 缺失综合征的执行功能有很小的影响，或者根本不存在影响。

八木等人（2003）证实了锥体干畸形面部综合征（ 217095 ）/腭心面综合征（ 602054.0001和602054.0003 ）患者的 TBX1 基因突变。

佩勒等人（2006）在 TBX1 基因（ 602054.0004 ） 中发现了一个杂合的 23 bp 缺失，在一位母亲和 2 个患有腭心面综合征的儿子身上。母亲患有重度抑郁症（ 608516 ），其中 1 个儿子被诊断出患有阿斯伯格综合症（例如，参见608638和209850）。佩勒等人（2006）建议 Tbx1 基因是 VCFS 和 DiGeorge 综合征患者精神疾病的候选基因。

卡明斯基等人（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括 15,749 个国际细胞基因组阵列病例标准和 10,118 个已发表的对照，重点关注涉及 14 个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中有 14 个缺失和 7 个重复明显过多，临床诊断为致病性。在 93 个病例中发现了 22q11.2 缺失，没有对照 9.15 x 10（-21） 的 p 值和 169 个病例中的 1 个病例的频率。

▼ 基因型/表型相关性
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McDonald-McGinn 等人（2001）报道了 30 名 22q11 缺失的个体，这些个体是在亲属诊断后确定的。60% 的患者没有内脏异常。事实上，19 名成人中只有 6 名（32%） 和 11 名儿童中只有 6 名（55%） 有重大发现，可以让他们就医。尽管家族间和家族内变异很大，但在大多数家族中，缺失大小显示相同的 3 至 4 Mb 大缺失，并且基于原始父母的临床发现没有差异。因此，无法建立基因型-表型相关性。

▼ 病机
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通过分析头部轮廓射线照片，Molsted 等人（2010）发现与对照组相比，33 名 VCFS 患者蝶鞍形态异常的频率增加，其中 30 名患有腭咽功能不全或上颚异常。VCFS 患者主要在鞍背后部表现出偏差，与对照组相比，患者的颅底角增加。莫尔斯特德等人（2010）指出，颅底和蝶鞍的异常形态应被视为颅骨畸形。考虑到该疾病的主要特征是腭异常、胸腺发育不全、甲状腺功能减退和心脏缺陷，Molsted 等人的研究结果（2010） 提示神经嵴发育区存在缺陷，包括甲状腺、胸腺和心脏的锥体间隔。

▼ 动物模型
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Jerome 和 Papaioannou（2001）研究了 Tbx1 基因的潜在作用（ 602054） 导致 DiGeorge/velocardiofacial 综合征（DGS/VCFS） 表型。该基因编码 T框 家族的转录因子，对应到 22q11。他们在小鼠中产生了 Tbx1 基因的无效突变，并发现突变杂合的小鼠心脏流出道异常的发生率很高，从而模拟了人类综合征的主要异常之一。此外，Tbx1 -/- 小鼠表现出广泛的发育异常，包括几乎所有常见的 DGS/VCFS 特征，包括胸腺和甲状旁腺发育不全、心脏流出道异常、面部结构异常、椎骨异常和腭裂。基于小鼠的这种表型，Jerome 和 Papaioannou（2001） 提出人类中的 TBX1 在 DGS/VCFS 的病因学中起作用。

默舍尔等人（2001）使用 Cre-loxP 策略来生成半合子的小鼠，这些小鼠的 1.5-Mb 缺失与 VCFS/DGS 患者的 22q11 上的缺失相对应。这些小鼠表现出显着的围产期致死率并且有锥体和甲状旁腺缺陷。含有 TBX1 基因的人类 BAC 可以部分挽救锥体缺陷。Tbx1 无效突变的杂合小鼠出现了锥体缺陷。这些结果与 TBX1 的表达模式一起表明 TBX1 基因在 VCFS/DGS 的分子病因学中起主要作用。

芬克等人（2001）报道，小鼠过表达转基因4（PNUTL1，602724 ; GP1BB，138720 ; TBX1和WDR14，610778）有慢性中耳炎，活动过度旋转行为，并聋。这与类似于人类蒙迪尼发育不良的中耳和内耳畸形有关，据报道发生在 VCFS/DGS 患者中。基于其在耳中的表达模式和基因的功能研究，作者假设 Tbx1 可能在这些小鼠耳部缺陷的病因学中起核心作用，并且 TBX1 的单倍体不足可能是 VCFS/ DGS 患者。

CRKL 基因（ 602007 ） 编码与 Crk（ 164762 ） 基因产物密切相关的 SH2-SH3-SH3 衔接蛋白。DGS/VCFS 的常见缺失区域内的 CRKL 映射。古里斯等人（2001）报道，在 Crkl 基因座上具有靶向无效突变纯合子的小鼠在多个颅和心脏神经嵴衍生物中表现出缺陷，包括颅神经节、主动脉弓动脉、心脏流出道、胸腺、甲状旁腺和颅面结构。他们表明神经嵴细胞的迁移和早期扩增在 Crkl -/- 胚胎中不受影响。古里斯等人（2001） 得出的结论是，Crkl -/- 表型与 DGS/VCFS 的临床表现之间的相似性暗示 CRKL 介导的信号通路中的缺陷是该综合征分​​子机制的一部分。

Schinke 和 Izumo（2001）回顾了与 DGS 相关的 22q11 区域和小鼠 16 号染色体同线区域的遗传结构。在该区域的一个片段中，人和小鼠之间的基因顺序是颠倒的。该图所附的表格总结了小鼠特定区域的染色体缺失或基因突变的纯合子或杂合子突变体的表型。

模拟 del22q11 的 Df1/+ 小鼠的心血管缺陷外显率降低，与在删除患者中观察到的相似，但没有其他类似 del22q11 的发现。心血管缺陷的外显率降低是由于突变胚胎能够从在早期胚胎中完全外显的第四咽弓动脉生长异常中恢复的能力引起的。塔代伊等人（2001）表明，遗传背景通过影响胚胎恢复过程对心血管缺陷的外显率产生重大影响。这种效应不能用单倍体基因座的等位基因变异来解释，很可能是由基因组其他地方的遗传修饰物引起的。塔代伊等人（2001）还表明遗传因素控制 Df1/+ 表型的扩展，包括胸腺和甲状旁腺异常，将 Df1 小鼠建立为人类 del22q11 综合征 3 个主要特征的遗传分析模型。他们发现，在 Df1/+ 小鼠中，与人类患者一样，心脏和胸腺表型的表达基本上是相互孤立的，这表明它们可能受不同的遗传修饰符控制。

斯塔曼斯等人（2003）报道，缺乏 164 个氨基酸的 Vegf 同工型（Vegf164；见192240），这是唯一一种结合神经纤毛蛋白-1（ 602069 ） 的同工型，导致小鼠先天缺陷，让人联想到在缺失 22q11 的患者中发现的缺陷。出生和血管缺陷的密切相关性表明血管发育不良可能在病理上导致出生缺陷。Vegf 与 Tbx1（ 602054），因为 Tbx1 表达在 Vegf164 缺陷胚胎中降低，并且敲低的 Vegf 水平增强了斑马鱼中 Tbx1 敲低引起的咽弓动脉缺陷。此外，初步证据表明，Vegf 启动子单倍型与 del22q11 个体心血管先天缺陷风险增加有关。斯塔曼斯等人（2003）得出结论，小鼠、鱼类和人类的遗传数据表明，VEGF 是 del22q11 综合征中心血管先天缺陷的调节剂。

廖等人（2004）报道 Tbx1 无效等位基因半合子的小鼠有轻度畸形，而纯合子在受影响的结构中有严重畸形。两种畸形模式都无法精确模拟 VCFS 或 DGS。此外，过度表达人类 TBX1 和其他 3 种转基因的细菌人工染色体（BAC） 转基因小鼠与 VCFS/DGS 患者具有相似的畸形。通过使用遗传互补研究，作者证明了 TBX1 剂量的改变，而不是其他转基因的过度表达，是 BAC 转基因小鼠中大部分缺陷的原因。此外，全谱 VCFS/DGS 畸形是以 TBX1 剂量依赖性方式引起的，从而为该综合征的发病机制和不同的表现性提供了分子基础。

西古德森等人（2010）研究了 Df（16）A（+/-） 小鼠，该小鼠模拟了人类染色体 22q11.2 上的微缺失，这是已知的最大的精神分裂症遗传风险因素之一。为了检查这些小鼠的功能连通性，Sigurdsson 等人（2010）在执行需要工作记忆的任务期间测量海马体和前额叶皮层之间神经活动的同步，这是疾病中被破坏的认知功能之一。在野生型小鼠中，海马-前额叶同步性在工作记忆表现期间增加，与之前在大鼠中的报告一致。Df（16）A（+/-） 小鼠在获得任务时受到损害，显示出显着降低的同步性，通过前额叶细胞与海马 theta 振荡的锁相以及前额叶和海马局部场电位的相干性来测量. 此外，训练开始时海马-前额叶连贯性的大小可用于预测 Df（16）A（+/-） 小鼠学习任务所需的时间，并且在任务获取过程中增加得更慢。西古德森等人（2010）得出的结论是，他们的数据表明在精神分裂症患者中观察到的功能连接缺陷是如何在单神经元水平上实现的，并进一步表明神经活动的长程同步受损是 22q11.2 缺失的结果之一并且可能是精神分裂症潜在病理生理学的基本组成部分。