黑色素瘤

几个基因的突变可能是葡萄膜黑色素瘤易感性的基础。易感基因座已被定位到染色体 3q（UVM1; 606660 ）和染色体 3p（UVM2; 606661 ）。

另请参阅614327了解肿瘤易感综合征，该综合征可能包括葡萄膜黑色素瘤的发展，并且是由染色体 3p21 上BAP1 基因（ 603089 ）的种系突变引起的。

▼ 临床特点
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葡萄膜黑色素瘤是最常见的原发性眼内恶性肿瘤。Canning 和 Hungerford（1988）发现了 12 个家庭的报告，其中有 2 个或更多成员发生葡萄膜黑色素瘤的充分记录。他们描述了另外 2 个家庭，每个家庭有 2 名受影响的成员：分别在 69 岁和 63 岁就诊的兄弟姐妹，以及分别在 33 岁和 20 岁就诊的母亲和儿子。杨等人（1994）报告了 11 个家庭，其中 2 个或更多成员患有葡萄膜黑色素瘤。诊断时的中位年龄为 56.5 ，与在其机构接受治疗的其他患者的诊断时中位年龄相似。受影响的24人中，男性13人，女性11人。

在对 4,500 名葡萄膜黑色素瘤患者的病历进行审查时，Singh 等人（1996）在 27 个有家族史的家庭中发现了 56 名患者。在所有 56 例家族性病例中，葡萄膜黑色素瘤都是单侧的。在 17 例（63%）中，第二个受影响的亲属是一级亲属；二级亲属占22%，三级亲属占15%。在 25 个家庭（93%）中，只有 2 名成员受到影响，在 2 个家庭（7%）中，3 名成员患有葡萄膜黑色素瘤。家族性葡萄膜黑色素瘤患者发生第二原发恶性肿瘤的可能性是一般人群的 4 倍；然而，这些患者未受影响的亲属显然没有更高的患另一种原发性恶性肿瘤的风险。作者表示，家族性葡萄膜黑色素瘤的发生很少见，仅占所有葡萄膜黑色素瘤患者的 0.6%。

Singh 和 Topham（2003）确定了美国 25 年期间（1973-1997）原发性葡萄膜黑色素瘤的发病率。他们发现了 2,493 例葡萄膜黑色素瘤，占所有记录的黑色素瘤病例的 2.9%。平均年龄调整后发病率为百万分之 4.3。大多数病例（97.8%）发生在白人人群中。性别之间的发病率存在显着差异（男性，4.9；女性，3.7）。登记处的地理位置没有显着的发病率变化。美国葡萄膜黑色素瘤的平均年龄调整发病率（百万分之 4.3）与欧洲国家报告的相似。葡萄膜黑色素瘤的年龄调整发病率在过去 25 年中一直保持稳定。

辛格等人（2000）报道了一名男子在 41 岁时出现脉络膜黑色素瘤，而他 68 岁的父亲在他儿子 6 个月后出现同样的情况。使用概率原理，他们指出葡萄膜黑色素瘤家族性发生的可能性约为 1000 万分之一。

李等人（2000）回顾了 1,848 名连续接受质子束照射治疗的原发性脉络膜和/或睫状体黑色素瘤患者。他们得出的结论是，推测为睫状体来源的黑色素瘤患者因黑色素瘤转移而死亡的风险更高。

阿尔-贾马尔等人（2003）报道，当依次调整上皮样细胞、环和网络以及微血管密度（MVD）的存在时，10 个最大核仁（MLN）的平均值是葡萄膜黑色素瘤患者存活率的孤立预测因子。作者得出结论，MLN 和微血管环路和网络是无关的、孤立的生存预测因子。发现 MLN 和 MVD 部分相关。与排除 MVD 的模型相比，除 MLN 外还包括 MVD 的多变量模型更适合观察到的黑色素瘤特异性存活率。

视网膜下积液是脉络膜黑色素细胞肿瘤生长的强危险因素。埃斯皮诺萨等人（2004）发现光学相干断层扫描有助于区分活跃的视网膜下液和覆盖脉络膜黑素细胞肿瘤的慢性视网膜变化，并且可能在识别可能生长和需要治疗的肿瘤方面具有预测价值。

Toivonen 等人（2004）研究了葡萄膜黑色素瘤进展为肝转移与肿瘤浸润巨噬细胞和微循环属性之间的关系，葡萄膜黑色素瘤是一种几乎总是通过血液遗传到肝脏的癌症。作者发现肝转移瘤的色素沉着程度明显较低，上皮样细胞更常见，CD68（ 153634 ）免疫阳性巨噬细胞的中间型和树突型比圆形巨噬细胞更多，MVD 比产生转移的原发性葡萄膜黑色素瘤更高. 如果肝转移灶的 MVD 较高，则诊断为播散性疾病后的患者生存期往往更短。

希尔兹等人（2004）报道了 115 名患者的视盘黑色素细胞瘤的临床变异和自然病程。尽管视盘黑色素细胞瘤通常被认为是一种良性的、静止的病变，但他们发现它会产生多种局部并发症，会导致视力丧失，生长缓慢，并且很少会恶变为黑色素瘤。希尔兹等人（2004）得出结论，视盘黑色素细胞瘤患者应定期进行眼部检查。

佐格拉福斯等人（2004）回顾了欧洲患者的 37 例视盘黑色素细胞瘤。在随访至少 6 年的 9 名患者中，有 6 名证实肿瘤生长。在 2 例中，假定为恶变需要治疗。佐格拉福斯等人（2004）得出结论，黑色素细胞瘤进展的风险，尽管有时在初始诊断后数年才发生，但需要谨慎对待长期定期监测。

埃尔纳等人（2004）回顾了慢性非活动性脉络膜痣和恶性脉络膜黑色素瘤的临床和超声特征。他们得出结论，记录的生长并不是小黑素细胞肿瘤恶性转化的明确指标。埃尔纳等人（2004）指出，协作眼部黑色素瘤研究组（1990）报告了 413 只眼的组织病理学检查，临床诊断为脉络膜黑色素瘤，误诊率为 0.48%。所有这些黑色素瘤的高度都大于 2.5 毫米，Elner 等人（2004）指出，对于高度小于 2 毫米的病变，更难区分痣和黑色素瘤。

Hadden 和 Damato（2003）报道了一名患者（一名 30 岁女性）的同一只眼睛出现了 2 个完全孤立的脉络膜黑色素瘤。第一个在她的左眼中发育。它用质子束放射治疗成功治疗。一年后，她的右小腿出现色素性病变。切除活检显示原位黑色素瘤。四年后，她的左眼发现一个小的脉络膜肿瘤，推测是痣。观察了1年。由于生长迅速，诊断为脉络膜黑色素瘤。第二个脉络膜黑色素瘤用钌斑块治疗。六年后，两个肿瘤都在继续消退，患者的健康状况仍然良好。之前仅报告了 19 例多灶性葡萄膜黑色素瘤。哈登和达马托（2003）得出的结论是，同一只眼睛中的第二个葡萄膜黑色素瘤表明存在遗传倾向。

史密斯等人（2007）评估了一个家族，其中几个成员同时患有葡萄膜和皮肤（见155600）黑色素瘤。先证者和他的母亲患有葡萄膜黑色素瘤，2 名同胞之间发生 3 例皮肤黑色素瘤，另外 2 名同胞患有基底细胞癌。在黑色素瘤相关肿瘤抑制基因 p16（INK4A）（ 600160 ）和 p14（ARF）（见600160）中未检测到种系突变。10 个同胞中有 7 个有皮肤和/或眼痣病史。在没有痣的 3 名受试者中，2 名有眼部或皮肤恶性肿瘤病史（1 名葡萄膜黑色素瘤和 1 名基底细胞癌）。10 名同胞中有 3 名有相关的眼部检查结果（2 个脉络膜痣和 1 个葡萄膜黑色素瘤）。还发现 6 种属于皮肤恶性肿瘤的“高风险”分类。史密斯等人（2007）得出的结论是，他们的结果加强了葡萄膜黑色素瘤、非典型痣和皮肤黑色素瘤之间的关联。

▼ 诊断
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后藤等人（2001）报道，使用放射性药物的单光子发射计算机断层扫描（SPECT）图像对葡萄膜黑色素瘤的诊断既敏感又特异。20 只眼中有 8 只眼在晚期葡萄膜肿瘤对应区域显示放射性药物的高蓄积，7 只摘除眼中经组织学证实了葡萄膜黑色素瘤的诊断。在临床或组织学上发现没有积聚的 12 名患者患有虹膜痣、脉络膜痣或其他眼内或附件疾病。

▼ 临床管理
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辛格等人（2000）报道了同一患者发生视网膜母细胞瘤和葡萄膜黑色素瘤。患者在 3.5 岁时因单侧散发性视网膜母细胞瘤摘除右眼。五十年后的 1990 年，她的左眼出现视野缺损，并被诊断出患有脉络膜痣。1995 年进行了屏障光凝术以限制视网膜下液体渗漏。由于病变的生长，脉络膜黑色素瘤于 1997 年被诊断出来。为了治疗肿瘤，她的 20/20 左眼没有视力丧失的风险，因此进行了用吲哚菁绿增强的经瞳孔热疗。由于肿瘤持续生长，使用碘 125 放射性斑块。在 1 年的随访中，患者的视力为 20/40，并且肿瘤已经消退。

该协作眼黑色素瘤研究小组（2001）描述了大脉络膜黑色素瘤患者死亡时的转移性疾病状态。在参加试验的 1,003 名患者中，有 457 人死亡。因此，从入组时算起的估计中位生存期为 7.4 年。作者确定了 457 名患者中 435 名（95%）在死亡时的疾病状态。62% 的人在死亡时有组织病理学证实的黑色素瘤转移。另有 21% 的患者根据影像学或其他检查怀疑转移，但未经组织病理学证实。常见的转移部位是肝（93%）、肺（24%）和骨（16%）。在 87% 的转移患者中发现了多个部位。当尸检结果可用时，3 个或更多位点的可能性增加了 4 倍以上（6%）。

贡博斯等人（2004）发现北美和欧洲的眼肿瘤学家在使用技术筛查转移性葡萄膜黑色素瘤方面存在显着差异。眼部黑色素瘤合作研究（COMS）中心的北美成员（来自美国和加拿大）主要依赖肝功能测试和胸部 X 光检查。大多数欧洲中心使用肝脏超声检查。作者敦促眼科肿瘤学家为葡萄膜黑色素瘤患者设计一种具有成本效益的筛查方案并统一实施。

希尔兹等人（2002）评估了斑块放疗联合经瞳孔热疗治疗 270 例连续脉络膜黑色素瘤后的肿瘤控制和治疗并发症。治疗前，肿瘤的中位基底部为11 mm（范围4-21 mm），中位厚度为4 mm（范围2-9 mm）。所有患者均接受斑块放疗（中位剂量为 9000 rad 至肿瘤顶点）。经瞳孔热疗（中位剂量 700 mW）分 3 次进行，从斑块去除开始，每隔 4 个月持续一次。5 年时，治疗相关并发症包括 18% 的患者黄斑病变、38% 的乳头状病变、18% 的黄斑部视网膜血管阻塞、18% 的玻璃体出血、2% 的孔源性视网膜脱离、6% 的白内障和新生血管性青光眼在 7%。3 例（1%）需要因放射并发症摘除术。

李等人（2003）比较了模拟肿瘤尺寸和转移性死亡之间关系的各种方法。他们分析了 1,204 名接受质子束照射治疗的原发性脉络膜黑色素瘤患者。他们发现，在预测葡萄膜黑色素瘤质子束照射后转移性死亡时，肿瘤基底面积是比最大肿瘤直径或肿瘤体积更好的预后指标。

希尔兹等人（2002）介绍了对 256 名新诊断的小脉络膜黑色素瘤患者进行初级经瞳孔热疗的结果。在平均 3 个疗程后，91% 的患者发现肿瘤完全控制且无复发，复发率为 9%。平均复发时间为 22 个月。1% 的患者发生了肿瘤相关死亡率。作者得出结论，经瞳孔热疗是治疗某些小的脉络膜黑色素瘤的有效方法，并且适当的肿瘤选择对于成功治疗至关重要。他们告诫说，肿瘤靠近或悬垂视盘的患者，或需要超过 3 个疗程来控制肿瘤的患者更有可能复发。他们还观察到经瞳孔热疗会损伤视网膜，导致治疗后不久视力丧失。

克劳斯等人（2003）评估了红外线激光对植入兔脉络膜下间隙的色素性脉络膜黑色素瘤的破坏。20 只动物接受了 1047 nm 聚焦光的单次治疗。在接受 125 J/cm2 剂量的 11 只动物中有 10 只肿瘤完全根除率为 91%。在用准直辐射处理的所有动物和未处理的对照中观察到持续的肿瘤生长。他们的数据表明，使用 1047 nm 的聚焦光栅扫描光束进行单次治疗可能会在色素性脉络膜黑色素瘤的破坏中发挥作用。

辛格等人（2003）报告了 10 只眼睛的临床病理相关性，这些眼睛在脉络膜黑色素瘤经瞳孔热疗后需要摘除眼球。摘除术的适应症包括 10 例中有 5 例复发、10 例中有 3 例进展、10 例中有 1 例视网膜脱离、10 例中有 1 例出现新生血管性青光眼。经瞳孔热疗和摘除术之间的时间间隔为 6 至 70 个月（平均 19.4 个月）。尽管有令人满意的检眼镜消退证据，但一些患者发生了巩膜内延伸。作者推荐常规 B 扫描超声检查以检测脉络膜黑色素瘤患者的巩膜外扩展。

迪特马尔等人（2000）显示了重组α-干扰素（见147562）对于减少鼠模型中眼内黑色素瘤肝转移的有用性。作者得出结论，在摘除术前或摘除术时给予的辅助重组 IFN alfa-2b 治疗可能是具有发展为转移性疾病的高危因素的葡萄膜黑色素瘤患者的一种治疗选择。

Kiratli 和 Bilgic（2001）报道，虽然临床上可检测到的脉络膜黑色素瘤钙化极为罕见，但在用红外二极管激光经瞳孔热疗治疗后，后葡萄膜黑色素瘤中可能会出现进行性钙化和肿瘤消退。

辛格等人（2001）报道了一名 49 岁的患者，在对左侧脉络膜黑色素瘤进行近距离放射治疗后 15 年，该患者具有良好的消退，发展为对侧脉络膜的转移性黑色素瘤，这是转移的第一个迹象。系统评估发现多处转移灶局限于肝脏。作者得出结论，向对侧脉络膜转移可能是脉络膜黑色素瘤转移的第一个迹象。

哈登等人（2004）回顾了脉络膜黑色素瘤内切术后摘除眼球的组织病理学。与其他保护眼睛的治疗方法一样，这些作者强调，如果不再可能进行充分的眼部检查，则应进行摘除术，并且应进行终生随访。

凯瑟曼等人（2004）在检测到葡萄膜黑色素瘤的肝转移之前评估了肝功能测试（LFT）的趋势。在通过影像学诊断肝转移时，50% 的患者至少有 1 个异常 LFT，而对照组中只有 5%。根据似然比，碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶水平是最具预测性的测试。作者得出结论，即使在正常范围内，监测所选 LFT 的变化也有助于预测转移性葡萄膜黑色素瘤。

传统上，脉络膜和睫状体的原发性恶性黑色素瘤在没有组织学分期的情况下，仅使用临床指标进行治疗。葡萄膜黑色素瘤组织切片中血管外基质模式（EMP）的存在是转移风险的孤立指标（Folberg 等，1993）。科尔曼等人（2004）提出的证据表明，超声可用于无创检测与 EMP 模式相关的葡萄膜黑色素瘤的临床显着预后特征的存在，并根据对高危组或低危组的分配将患者分层为不同的治疗方式。

该协作眼黑色素瘤研究小组（2004）报道，在10年的随访，无生存优势是由于预眼球摘除辐射大的脉络膜黑色素瘤。他们得出的结论是，基线特征的死亡率应该有助于对患有大脉络膜黑色素瘤且在诊断时没有转移或其他恶性肿瘤证据的患者进行咨询。

西斯莱等人（2011）回顾了葡萄膜黑色素瘤中 GNAQ 突变的背景，并将其作为治疗靶点进行了讨论。

▼ 生化特征
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自从Pack 和 Scharnagel（1951）报道皮肤黑色素瘤的预后在孕妇中更差以来，内分泌对皮肤和葡萄膜黑色素瘤的影响一直是一个令人感兴趣的话题。格罗斯特恩等人（2001）评估了去核眼中是否存在雌激素受体-1（ESR1; 133430 ）的脉络膜黑色素瘤。没有肿瘤显示 ESR1 的免疫组织化学证据。

全爱立信等（2002）研究了胰岛素样生长因子 I 受体（IGF1R; 147370 ）的表达，重点关注其在葡萄膜黑色素瘤细胞生长中的作用。他们的数据表明高 IGF1R 表达与转移性疾病导致的死亡之间存在显着关联。由于 IGF1R 主要在肝脏中产生，肝脏是葡萄膜黑色素瘤转移的首选部位，因此这些结果表明，IGF1R 可能会干扰具有侵袭性临床过程的葡萄膜黑色素瘤的治疗。

阿普特等人（2001）分析了 7 种葡萄膜黑色素瘤细胞系在体外产生血管抑制素（ 173350 ）的能力。三种细胞系产生 38-Kd 血管抑制素分子，在体外显着抑制牛内皮细胞增殖。含有血管抑制素产生细胞系的眼睛的去核会加剧葡萄膜黑色素瘤的转移潜能。相比之下，含有非血管抑制素产生细胞系的眼睛的去核对肝转移没有显着影响。作者得出结论，在某些情况下，摘除含有黑色素瘤的眼睛可能会在不知不觉中加剧葡萄膜黑色素瘤的转移潜力。

阿乔曼德等人（2003）研究了生长抑素受体亚型 2（SSTR2；182452）、3（SSTR3；182453）和 5（SSTR5；182455）在葡萄膜黑色素瘤中的分布及其诊断和可能的治疗价值。研究的所有 25 例葡萄膜黑色素瘤均呈 SSTR2 阳性：SSTR2A 在 25 例中有 15 例表达；SSTR2B 在 25 个中的 23 个中；25 个中的 7 个中的 SSTR3；和 SSTR5 在 25 个中的 13 个中。Kaplan-Meier 生存曲线显示，对于表达高水平 SSTR2 的肿瘤患者，生存预后明显更好。由于黑色素瘤细胞增殖试验显示使用奥曲肽或伐普肽的抑制作用高达 36% +/- 6%，因此生长抑素类似物可能有益于治疗眼部黑色素瘤患者。

克拉利斯等人（2003）指出，在原发性葡萄膜和皮肤黑色素瘤中，通过常规高碘酸-希夫（PAS）染色确定了 9 种不同的细胞外基质沉积模式，这些模式似乎具有预后意义。特别是，PAS 阳性弧、环和网络模式的存在与较差的存活率有关。除了 PAS 阳性模式外，还存在大量巨噬细胞，它们向肿瘤组织的募集是由趋化细胞因子介导的。克拉利斯等人（2003）表明，在葡萄膜黑色素瘤中，巨噬细胞聚集在内皮单核细胞激活多肽-2（EMAP2; 603605）表达。他们假设血管内皮细胞上ICAM1（ 147840 ）的 EMAP2 依赖性表达促进了趋化过程，并同时导致局部血管损伤，如血管性血友病因子（VWF; 613160 ）的释放所示。

克利索维奇等人（2003）报道了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs），例如缩酚肽，在体外抑制了原发性和转移性葡萄膜黑色素瘤细胞的生长。他们观察到的细胞凋亡可能是通过 Fas/FasL（ 134637 , 134638 ）信号通路而不是通过 Bcl2（ 151430 ）介导的。

雷尼格等人（2007）评估了骨桥蛋白（OPN; 166490 ）作为筛查和检测转移性葡萄膜黑色素瘤的潜在标志物。8 名无转移的葡萄膜黑色素瘤患者的 OPN 平均血浆浓度为 46.8 ng/ml。在 8 名确诊为转移性疾病的患者中观察到 OPN 的中位水平增加了 170.7 ng/ml。在健康对照受试者中，中位血浆 OPN 浓度为 54.6 ng/ml。雷尼格等人（2007）表明 OPN 是一种很有前途的肿瘤标志物。

由于 melanocortin-1 受体（MC1R; 155555 ）的潜在免疫原性，Lopez 等人（2007）评估了它在葡萄膜黑色素瘤中的表达。他们的结果表明，葡萄膜黑色素瘤表达 MC1R 的程度明显高于其他黑色素瘤标志物。在 95% 的黑色素瘤组织中发现了 MC1R，包括 1 例肝转移。尽管 MC1R 主要位于细胞内，但它的细胞表面表达可以被细胞因子促进，例如干扰素-γ（ 147570 ）和肿瘤坏死因子-α（ 191160 ）。数据支持 MC1R 作为诊断葡萄膜黑色素瘤的新标志物和推定的治疗靶点。

▼ 其他功能
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赫克斯等人（2001）分析了 11 个人类葡萄膜黑色素瘤细胞系和 17 个原发性葡萄膜黑色素瘤的 HLA-G（ 142871 ）表达，HLA-G是一种非经典的 HLA I 类分子，是抑制自然杀伤（NK）细胞介导的细胞溶解的关键介质。由于没有任何细胞系和原发黑色素瘤表达 HLA-G，作者得出结论，HLA-G 不太可能直接或间接地在调节针对葡萄膜黑色素瘤的细胞免疫中发挥作用。

▼ 细胞遗传学
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在 19 名葡萄膜黑色素瘤患者中，Mukai 和 Dryja（1985 年，1986 年）寻找在宿主中杂合的 DNA 多态性的纯合子或半合子的证据。其基本原理遵循在视网膜母细胞瘤和维尔姆斯肿瘤研究中取得的成功。他们发现 15 名信息丰富的患者中有 2 名在他们的肿瘤中丢失了 2 号染色体上的等位基因。

Prescher 等人使用 DNA 标记（1992）发现葡萄膜黑色素瘤中染色体 3 等位基因丢失和 8q 等位基因增殖。细胞遗传学分析之前曾显示 3 号染色体单体和 8q 号染色体物质的增殖是非随机染色体畸变。Horsthemke 等人（1992）将这些发现解释为表明 3 号染色体上的肿瘤抑制基因和 8 号染色体上的癌基因参与葡萄膜黑色素瘤的形成或进展。在 10 例后葡萄膜黑色素瘤中的 4 例中，均源自睫状体，Sisley 等人（1992）证明了单体 3 和 i（8q）。另见Prescher 等人（1994）。

Tschentscher 等人（2001）指出单体 3，在大多数肿瘤中是一个不寻常的发现，存在于大约 50% 的葡萄膜黑色素瘤中，并且与转移性疾病显着相关。为了获得第 3 号染色体上推定抑癌基因的位置信息，他们通过比较基因组杂交、微卫星分析或常规核型分析研究了 333 名患者的肿瘤。在 8 个肿瘤中发现了长臂的部分缺失，最小的缺失重叠区域（SRO）跨越了 3q24-q26。他们发现了 6 个短臂部分缺失的肿瘤，并在 3p25 中定义了约 2.5 Mb 的第二个 SRO。该 SRO 与 von Hippel-Lindau 病基因（ 608537 ）不重叠。这些发现表明 2 个肿瘤抑制基因的作用（见606660和606661）在转移性葡萄膜黑色素瘤中，可以解释这些肿瘤中整个 3 号染色体的丢失。

▼ 分子遗传学
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赫尔等人（2003）筛查了 385 名葡萄膜黑色素瘤患者的 BRCA2（ 600185 ）、p16（INK4A）/p14（ARF）（ 600160 ）和 p15（ 600431 ）基因的种系突变。他们的研究结果表明，只有不到 2% 的葡萄膜黑色素瘤病例可归因于 BRCA2、p16/p14 或 p15 的种系突变。作者得出结论，其他基因的突变很可能导致葡萄膜黑色素瘤的遗传易感性。

体细胞突变

马特等人（2008）指出，控制皮肤黑色素瘤细胞增殖的基因突变在葡萄膜黑色素瘤中通常不常见。然而，使用非常灵敏的焦磷酸分解活化聚合（PAP）分析来筛选11 种葡萄膜黑色素瘤细胞系和 45 种原发性葡萄膜黑色素瘤中BRAF 基因（ 164757 ）外显子 15 的突变，Maat 等人（2008）在 2 个细胞系（V600E; 164757.0001 ）和 6 个原发性肿瘤中鉴定了突变。外显子 15 PCR 产物的直接测序未揭示 PAP 检测发现的突变，表明初级样品中突变等位基因的频率较低。马特等人（2008）得出结论，BRAF 突变的相对稀缺性排除了它们在葡萄膜黑色素瘤中的基本作用。

Van Raamsdonk 等（2009）报道了蓝痣（ 603670 ）（83%）和葡萄膜的眼部黑色素瘤（46%）中异源三聚体 G 蛋白 α 亚基（GNAQ; 600998 ）的频繁体细胞突变。这些突变仅发生在 Ras 样结构域的密码子 209 中，并导致组成型激活，将 GNAQ 转变为显性作用的癌基因。Van Raamsdonk 等（2009）得出的结论是，他们的结果证明了黑素细胞瘤形成中 MAP 激酶激活的替代途径，为治疗干预提供了新的机会。

波普洛等人（2011）在 22 个去核葡萄膜黑色素瘤中的 36% 中发现了 GNAQ Q209 突变。未发现 GNAQ 突变的存在与预后参数、ERK1/2（MAPK3, 601795 /MAPK1, 176948 ）的表达、磷酸化的 ERK1/2 和细胞周期标志物之间存在关联。波普洛等人（2011）表明，与没有 GNAQ 激活的葡萄膜黑色素瘤相比，GNAQ 突变的葡萄膜黑色素瘤不会表现出更高的增殖失调或 MAP 激酶信号通路的更高激活。

Van Raamsdonk 等（2010）确定了影响 GNA11 基因残基 Q209 的体细胞突变（ 139313） 7% 的蓝痣、32% 的原发性葡萄膜黑色素瘤和 57% 的葡萄膜黑色素瘤转移。在 55% 的蓝痣、45% 的原发性葡萄膜黑色素瘤和 22% 的葡萄膜黑色素瘤转移瘤中发现了旁系同源 GNAQ 基因相同密码子（Q209）的突变。样本组共包括 713 个黑色素细胞肿瘤。对这两个基因的外显子 4 进行测序，影响 R183 残基，在 453 种黑色素细胞肿瘤中的突变发生率较低，在 2.1% 的蓝痣和 4.9% 的原发性葡萄膜黑色素瘤中。除了单个肿瘤在 GNA11 中的 Q209 和 R183 处都携带突变外，这些突变是相互排斥的。总共有 83% 的葡萄膜黑色素瘤在 GNAQ 或 GNA11 中有致癌突变。注射了 GNA11 Q209L 突变转导细胞的小鼠出现了快速生长的肿瘤和转移，而注射 GNA11 R183C 转导的细胞显示出较低的效力。用 GNA11 Q209L 转导的黑素细胞的蛋白质印迹分析显示 MAPK 通路的组成型激活。尽管 GNA11 突变对黑素细胞的影响似乎比 GNAQ 突变更有效，但与 GNAQ 突变患者相比，GNA11 突变患者的患者存活率没有差异。

港等（2010）使用外显子组捕获结合大规模并行测序来搜索眼部高度转移性葡萄膜黑色素瘤中与转移相关的突变。在 31 个（84%）转移性肿瘤中的 26 个（84%）转移性肿瘤中，在染色体 3p21.1 上的编码 BRCA1 相关蛋白-1（BAP1；603089）的基因中发现了失活的体细胞突变，包括 15 个导致蛋白质过早终止的突变和 5 个影响其泛素羧基的突变。末端水解酶结构域。一个肿瘤具有移码突变，该突变起源于种系，因此代表易感性等位基因。港等（2010）得出结论，他们的发现表明 BAP1 在葡萄膜黑色素瘤转移中丢失。

威斯纳等人（2011）在 33 例葡萄膜黑色素瘤中的 13 例（40%）中发现 BAP1 基因的体细胞突变。所有具有 BAP1 突变的葡萄膜黑色素瘤也在 GNAQ 或 GNA11 的密码子 209 处携带突变。

港等（2013）描述了在预后良好的低级别葡萄膜黑色素瘤中仅发生在 SF3B1 基因（ 605590 ）密码子 625 处的突变。

使用外显子组测序，Martin 等人（2013）在 EIF1AX（ 300186 ）中发现了复发性体细胞突变）和 SF3B1，特别发生在具有二体 3 的葡萄膜黑色素瘤中，很少转移。靶向重测序显示，31 个具有二体 3 的肿瘤中有 24 个（77%）在 EIF1AX（15；48%）或 SF3B1（9；29%）中发生突变。在具有单体性 3 的葡萄膜黑色素瘤中，突变很少见（35 个中的 2 个；5.7%），这与预后不良有关。对 13 个具有部分单体 3 的葡萄膜黑色素瘤进行重新测序，确定了 8 个具有 SF3B1（7；54%）或 EIF1AX（1；8%）突变的肿瘤。所有 EIF1AX 突变都会导致影响蛋白质 N 末端的框内变化，而 19 个 SF3B1 突变中有 17 个编码 arg625 的改变。对 10 个发生转移的具有二体 3 的葡萄膜黑色素瘤进行重新测序，确定了 3 个肿瘤中的 SF3B1 突变，其中没有一个针对 arg625。

▼ 动物模型
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已发现小鼠葡萄膜黑色素瘤细胞表达在局部和远处转移部位分泌 Vegf，并且已在人葡萄膜黑色素瘤中观察到局部 VEGF 分泌。VEGF 分泌刺激血管生成并可以增强转移潜能。克罗斯比等人（2011）评估了接种眼内黑色素瘤的小鼠血清中 Vegf 的表达，并将其与肝转移的数量和位置相关联。用 B16LS9 皮肤黑色素瘤细胞接种 C56BL/6 小鼠眼睛后，血清 Vegf 水平上升，该细胞与人类葡萄膜黑色素瘤相似，表达高水平的 c-met（ 164860）并转移到肝脏。从第 14 天开始，Vegf 水平在统计学上显着增加。血清 Vegf 峰值水平与肝微转移总数相关（R = 0.444），Vegf 血清峰值水平与更多缺氧位置的微转移有中度相关（R = 0.572）。微转移的 Vegf mRNA 表达在肝小叶最缺氧的区域中最高。克罗斯比等人（2011）得出结论，血清 VEGF 可能在临床上用作微转移或进展的早期标志物。