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钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 IV

钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 IV

CAMK4 基因编码钙介导的活动和动力学的重要介质,尤其是在大脑中。它参与大脑发育和神经元稳态所需的神经元传递、突触可塑性和神经元基因表达(Zech 等人的总结,2018 年)。▼ 克隆与表达蛋白质磷酸化是大脑中的一项突出活动,显然在神经递质释放、离子通道调节和轴浆运输等多种神经功能中起着重要作用。西克拉等人。(1989...

CAMK4 基因编码钙介导的活动和动力学的重要介质,尤其是在大脑中。它参与大脑发育和神经元稳态所需的神经元传递、突触可塑性和神经元基因表达(Zech 等人的总结,2018 年)。

▼ 克隆与表达
蛋白质磷酸化是大脑中的一项突出活动,显然在神经递质释放、离子通道调节和轴浆运输等多种神经功能中起着重要作用。西克拉等人。(1989)确定了与脑 Ca(2+)/钙调蛋白依赖性蛋白激酶相对应的 cDNA 克隆,他们将其称为脑 CaM 激酶 IV (CAMK4)。根据蛋白质印迹分析,这种激酶似乎仅限于大鼠的大脑;有趣的是,它在新生儿的大脑中没有被检测到,但在出生后几天内就可以检测到。

通过对成年小鼠脑切片进行免疫染色,Wei 等人。(2002)在海马、杏仁核、前扣带回皮层、体感皮层和岛叶皮层中发现了 Camk4 标记的神经元。

▼ 映射
通过 Southern 印迹分析,Sikela 等人。(1989)表明 CAMK4 基因以单拷贝形式存在于小鼠和人类基因组中。杂交细胞DNA分析表明该基因位于人5号染色体上,原位杂交表明该位置为5q21-q23。通过对中国仓鼠/小鼠体细胞杂交体的 Southern 印迹分析,Sikela 等人。(1990)证明同源小鼠基因座 Camk4 映射到 18 号染色体。种间回交的分析将 Camk4 定位在着丝粒区域,靠近 2 个已知会影响神经功能和生育能力的突变。西克拉等人。(1990)提出了一种可能性,即 Camk4 中的缺陷可能是这些突变表型中的一种的原因。

▼ 基因功能
古贺等人。(2012)发现系统性红斑狼疮 (SLE; 152700 )患者的 T 细胞中通过小干扰 RNA 敲低 CAMK4导致 CD25 (IL2RA; 147730 )-阳性/FOXP3 ( 300292 )-阳性调节性 T的百分比增加细胞。他们得出结论,CAMK4 对 SLE 患者调节性 T 细胞的产生和功能很重要。

▼ 分子遗传学
待确认的关联

有关神经发育障碍与运动过度和 CAMK4 基因变异之间可能关联的讨论,请参阅114080.0001。

▼ 动物模型
Camk4 是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,组织分布有限,参与淋巴细胞、神经元和男性生殖细胞的转录调控。然而,在小鼠睾丸中,Camk4 在精子细胞中表达并与染色质和核基质相关。伸长的精子细胞没有转录活性,这增加了 Camk4 在雄性生殖细胞中具有新功能的可能性。为了研究 Camk4 在精子发生中的作用,Wu 等人。(2000)产生了具有 Camk4 基因靶向缺失的小鼠。雄性 Camk4 -/- 小鼠不育,晚期伸长精子细胞的精子发生受损。精子碱性核蛋白在染色质上的连续沉积被破坏,鱼精蛋白 2 特定丢失 ( 182890) 和过渡蛋白 2 ( 190232 ) 在 step-15 精子细胞中的延长保留。Protamine-2 在体外被 Camk4 磷酸化,表明 Camk4 信号传导与哺乳动物雄性生殖细胞中碱性核蛋白的交换之间存在联系。已经在不育男性的精子中发现了鱼精蛋白 2 的缺陷,这表明Wu 等人的结果。(2000)可能对理解人类男性不育有临床意义。

CAMK4 参与 CRE 依赖性转录的调节。为了研究这种激酶在神经元可塑性和记忆中的作用,Kang 等人。(2001)产生了转基因小鼠,其中 Camk4 的显性失活形式的表达仅限于出生后的前脑。在这些转基因小鼠中,活性诱导的 Creb ( 123810 ) 磷酸化和 Fos ( 164810) 表达显着减弱。海马晚期长时程增强 (LTP) 也受损,而基本突触功能和早期 LTP 不受影响。这些缺陷与长期记忆的损害相关,特别是在巩固/保留阶段,而不是在获得阶段。结果表明,神经元核中依赖于神经活动的 CAMK4 信号在海马体依赖的长期记忆的巩固/保留中起重要作用。

魏等人。(2002)研究了 Camk4-null 小鼠的疼痛和恐惧记忆。在野生型和无 Camk4 小鼠中,对急性有害刺激或长期损伤的行为反应是相同的,但在没有 Camk4 的情况下,恐惧记忆显着减少。恐惧条件反射后野生型小鼠的脑切片显示磷酸化 Creb 免疫反应性,表明 Creb 激活,在记忆相关区域,包括海马 CA1 区、基底外侧杏仁核、前扣带回皮层、初级躯体感觉皮层和无颗粒岛叶皮层。Camk4 -/- 小鼠的脑切片在躯体感觉皮层和岛叶皮层中没有显示出恐惧诱导的磷酸化 Creb 的证据,并且在前扣带回皮层中没有显示出较低水平的磷酸化 Creb。电生理学研究表明,Camk4 有助于突触增强。脑切片的刺激在野生型小鼠的前扣带回皮层、岛叶皮层和体感皮层中诱导显着的突触增强,但在 Camk4 -/- 小鼠中降低或阻断了增强。还发现钙调蛋白需要 Camk4(见114180 ) 在海马、杏仁核、前扣带回皮层、体感皮层和岛叶皮层中响应 KCl 应用的易位。魏等人。(2002)得出的结论是,Camk4 对捕获神经元核中的 Ca(2+)/钙调蛋白复合物以及 Creb 磷酸化和激活至关重要。

CAMK4 表达在 T 淋巴细胞中受发育调节,在 CD4 ( 186940 ) 阳性/CD8 (见186910 ) 阳性胸腺细胞中最高。使用流式细胞术分析,Raman 等人。(2001)表明,缺乏 Camk4 的小鼠胸腺细胞的胸腺细胞成熟受损,特别是在阳性选择和钙依赖性基因转录缺陷。

吴等人。(2002)产生了在骨骼肌中选择性表达钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 4 的组成型活性形式的转基因小鼠。这些小鼠的骨骼肌显示出增强的 mDNA 复制和线粒体生物合成,参与脂肪酸代谢和电子传递的线粒体酶上调,并降低了重复收缩期间疲劳的易感性。CAMK 诱导过氧化物酶体增殖物激活受体 gamma coactivator-1 (PGC1; 604517 ) 的表达,该受体是体内线粒体生物发生的主要调节因子,并在培养的肌细胞中激活 PGC1 基因启动子。因此,吴等人。(2002)得出结论,钙调节的信号通路控制哺乳动物细胞中的线粒体生物发生。

MRL/lpr 小鼠的 Il2 ( 147680 ) 产生减少并发展为 SLE 样疾病。通过 RT-PCR 分析,Koga 等人。(2012)表明来自 MRL/lpr 小鼠的 T 细胞增加了核 Camk4。缺乏 Camk4 的 MRL/lpr 小鼠的存活时间显着延长,Cd4 T 细胞 Il2 产生恢复,Cd4 阳性/Cd25 阳性/Foxp3 阳性调节性 T 细胞数量增加。古贺等人。(2012)得出的结论是,Camk4 在狼疮易发小鼠中调节性 T 细胞的产生和功能中很重要。

▼ 等位基因变体( 1 选定示例):

.0001 未知意义的变体
CAMK4、IVS10DS、GA、+1 ( SCV000804199 )
该变体被归类为意义未知的变体,因为尚未证实其对运动过度的神经发育障碍的贡献。

在 28 岁的男性中,出生于无关的父母,患有运动过度的神经发育障碍,Zech 等人。(2018)在 CAMK4 基因的内含子 10(c.981+1G-A,NM_001744.4)中发现了一个从头杂合的 G 到 A 转变,导致该基因最后一个外显子的移码和过早终止(Lys303SerfsTer28)。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变,在 dbSNP(build 142)、1000 Genomes Project 或 gnomAD 数据库或包含 12,000 个对照外显子组的内部数据库中均未发现。对患者细胞的分析表明,该突变不受无义介导的 mRNA 衰减的影响;表达的蛋白质保留了蛋白激酶结构域,但缺乏自动调节结构域。对患者细胞的分析显示 CREB ​​蛋白的磷酸化增加 ( 123810),与对照相比,这是 CAMK4 的下游目标。用上游信号分子 CAMKK 的抑制剂处理(参见,例如,CAMKK1, 611411) 逆转了 CAMK4 的过度活跃。这些发现与导致 CAMK4 功能增强的突变一致,并具有增加的组成性信号传导,这可能会导致神经元回路的改变。患者在 3 岁时出现全面发育迟缓、智力发育受损和言语迟缓。他在 3 岁时走路,但在粗略和精细运动方面有困难。患者的智力发育中度受损、自闭症特征和行为异常,但能够上特殊学校。他还患有混合多动性运动障碍,包括肌张力障碍、肌阵挛和舞蹈手足徐动症,这些疾病在青春期逐渐恶化并且对治疗无反应。他没有癫痫发作。脑成像显示小脑萎缩。

Tags: 蛋白激酶, 蛋白酶

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