粪卟啉症

遗传性粪卟啉症（HCP）是由染色体 3q12 上CPOX 基因（ 612732 ）的杂合突变引起的。罕见的纯合突变病例已有报道。

CPOX 基因中的双等位基因突变可导致硬卟啉症（HARPO; 618892 ），这是粪卟啉症的一种变异形式。

▼ 说明
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遗传性粪卟啉症（HCP）是一种急性肝卟啉症，其特征是神经功能障碍的急性发作，通常由药物、禁食、月经周期或传染病引起。皮肤光敏性也可能存在。遗传通常是常染色体显性遗传，但也可能发生常染色体隐性遗传。观察到大量粪卟啉 III 排泄，主要在粪便和尿液中（Schmitt 等人的综述，2005 年）。

▼ 临床特点
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Berger 和 Goldberg（1955）报道的第一例粪卟啉症是表亲父母的后代，他们都表现出过多的粪卟啉 III 排泄。作者认为这种疾病是常染色体显性遗传，他们的先证者是纯合子。

Barnes 和 Whittaker（1965）描述了 5 个受影响的同胞中有 4 个。父母没有接受测试。粪便中粪卟啉的显着升高与急性间歇性卟啉症（AIP; 176000 ）区分，其中粪便卟啉通常是正常的，而杂色卟啉症（VP; 176200 ）则在粪便中粪卟啉和原卟啉分数都增加。先证者经历了典型的急性卟啉症。便秘和腹绞痛是这些患者的显着特征。

戈德堡等人（1967）添加了 20 个新案例。尿中和主要在粪便中大量排泄粪卟啉 III。类似于 AIP 的发作是由药物引起的，并且在发作期间胆色素原和 δ-氨基乙酰丙酸在尿液中排出过多。光敏性偶尔会出现，唯一的表现可能是精神方面的。大约一半的病例没有症状。这是卟啉症的一种肝脏形式。

在Haeger-Aronsen 等人的家族中（1968 年），2 代 5 个同胞中的 13 人除了有症状的先证者外，还表现出潜伏的粪卟啉症。

Cripps 和 Peters（1970）发现镇静剂，包括甲丙氨酯和氯丙嗪，会诱发发作。

麦金太尔等人（1971）指出，肝 δ-氨基乙酰丙酸合成酶的增加已在 3 种形式的遗传性卟啉症中得到证实：AIP、VP 和粪卟啉症。

在培养的皮肤成纤维细胞中，Elder 等人（1976）发现粪卟啉原氧化酶的活性约为正常的一半。白细胞也有类似的发现（Brodie 等，1977）。在Grandchamp 等人报道的纯合子患者中（1977），粪卟啉原氧化酶的活性仅为对照值的 2%。

安德鲁斯等人（1984）在一个亲属中发现了 27 例粪卟啉症，其中 135 名成员接受了粪便卟啉筛查。在这 135 名患者中，6 名女性和 1 名男性可能患有临床发作；筛查发现的病例 M:F 比为 13:14。先证者在 84 岁时首次发作；地西泮和硝西泮与她的袭击有关，其他患者也服用了其他药物。这份报告是老年医学科的，说明迟到了。受影响人最早的发作是在 14 岁时。

巴罗恩等人（1994）描述了具有遗传性粪卟啉症的急性周围神经病。这是 AIP 的一个共同特征，但在这种卟啉症中很少见。

格罗斯等人（2002）报道了一个遗传性粪卟啉症家族的分子、酶学和临床研究，其中先证者是一名 30 岁的女性，患有腹部、神经系统和精神疾病的急性危象。先证者的父亲、1 个兄弟和一个姐妹被发现是新的携带者。患者接受精氨酸血红素静脉间隔治疗10个月，临床及代谢反应良好。

▼ 遗传
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粪卟啉症的显性遗传似乎已充分确立（Goldberg et al.（1967））。该疾病显示出不完全外显（Hasanoglu 等人，2011 年）。

粪卟啉症的罕见病例是纯合的（参见，例如，Grandchamp 等，1977和Martasek 等，1994）。

▼ 诊断
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在一项对遗传证实 HCP 的大家庭的研究中，Allen 等人（2005）发现粪便粪卟啉 III：I 比率的测量是检测无症状 HCP 的一种高度灵敏的测试。先证者是一名 35 岁的男性，出现不明原因的剧烈腹痛，并发现粪便中的粪卟啉 III:I 比值为 12.7。总尿卟啉也升高。无症状突变携带者13人；所有人的粪便粪卟啉 III:I 比率均增加（平均 14.0，正常值小于 1.0），11 人（85%）的粪便总卟啉增加。由于过量的粪卟啉 III，13 名无症状携带者中有 8 名（62%）尿总卟啉增加（高达 3 倍）。所有被研究的人都超过 10 岁；该测试对 10 岁以下儿童的敏感性尚不确定。卟啉的等离子体荧光发射扫描不是一个有用的指标。

▼ 分子遗传学
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在Grandchamp 等人报道的粪卟啉症纯合子患者中（1977），Martasek 等人（1994）证明了 CPO 基因（ 612732.0001 ）中的 arg231 到 trp 突变。

拉莫里尔等人（2001）研究了 17 名无关的英国 HCP 患者。他们在 17 名患者中的 15 名中发现了 10 种新的 CPO 突变和 4 种先前报告的 CPO 突变。除了 1 个突变外，所有突变都仅限于一个家族，主要是错义突变。两名未发现突变的患者均明确诊断为 HCP。通过显示两名患者对于至少 1 个基因内 SNP 是杂合的，排除了 CPO 基因的完全缺失。致病突变可能位于已测序区域之外，或者是基于 PCR 的方法未检测到的部分缺失或插入。这项研究的结果表明，已知或预测会导致“纯合子”的 CPO 突变的单拷贝

在 9 个瑞典家庭中的 5 个家庭中，Wiman 等人（2002）鉴定了 CPO 基因中的杂合突变。在 2 个家族中的每一个中，都鉴定了新的突变：ser208 到 phe（S208F；612732.0010）和 arg328 到 cys（R328C；612732.0011）。在其他 3 个家族的受影响成员中，2 个先前报告的突变 R331W（ 612732.0001 ）和 R447C（ 612732.0009 ）显示在 1 个等位基因上共存。这是在同一等位基因上携带 2 个 HCP 相关突变的患者的第一份报告。

▼ 基因型/表型相关性
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施密特等人（2005）指出，所有 5 名报告的硬卟啉症患者（来自 3 个家庭）在 CPOX 基因中均具有 K404E 突变（612732.0003），为纯合子或复合杂合子，具有无效突变。生化和表达研究表明，只有少数错义突变，仅限于外显子 6（D400-K404）编码的 5 个氨基酸，可能会积累大量的硬卟啉。在整个 CPOX 基因的其他地方发生的所有类型的突变都会导致粪卟啉积累，并随后导致典型的 HCP。他们表示，这是第一种代谢紊乱，其中明显疾病的临床表现取决于突变的位置和类型，导致急性肝性或红细胞生成性卟啉症。