一种α多肽纤维蛋白原

纤维蛋白原是纤维蛋白的可溶性前体，是一种在肝脏中合成的血浆糖蛋白。它由 3 个结构不同的亚基组成：α（FGA）、β（FGB; 134830 ）和 γ（FGG; 134850 ）。凝血酶（ 176930 ）引起纤维蛋白原分子的有限蛋白水解，在此期间，纤维蛋白肽 A 和 B 分别从 α 和 β 链的 N 末端区域释放。该酶裂解精氨酸-甘氨酸键，使甘氨酸作为两条链上的 N 端氨基酸。凝血酶还激活纤维蛋白稳定因子（因子 XIII；参见134570和134580），其活化形式是一种转肽酶，可催化纤维蛋白中ε-（γ-谷氨酰）-赖氨酸交联的形成（Dayhoff总结，1972 年）。

▼ 基因结构

傅等人（1992）表明 FGA 与 FGB 和 FGG 一样，具有第六个外显子，编码 236 个氨基酸，并用于称为 α（E）的 α 亚基的次要异构体。傅等人（1995）将鸡、兔、大鼠和狒狒的外显子 VI 序列与人类序列进行比较，结果表明它高度保守，暗示着重要的生理功能。

▼ 测绘

亨利等人（1984）从人类肝脏 cDNA 文库中分离出每条纤维蛋白原链（A-α、B-β 和 γ）的克隆，并通过中国仓鼠-人类体细胞杂交体显示所有 3 个都位于 4 号染色体上，从而证实了分配通过与 MN（ 111300 ）连接来抑制 γ 纤维蛋白原。协调表达的所有3个都是同线的。对 2 名 4 号染色体不平衡重排的患者进行的直接基因剂量研究允许将区域分配到 4q2。

Kant 和 Crabtree（1983）使用 cDNA 探针检测大鼠纤维蛋白原的 α、β 和 γ 链，从噬菌体 Charon 4A 中构建的 2 个大鼠基因组文库中分离出相应的基因。发现了每个基因的一个拷贝。对超过 92 kb 的大鼠基因组 DNA 进行绘图显示，γ 链和 α 链以 5-prime-3-prime 方向直接连接。用马来亚蝮蛇毒液去纤维化的大鼠显示出所有 3 条链的肝 RNA 的相对丰度快速且显着增加（Crabtree 和 Kant，1982 年）。

3 条链的基因被转录为单独的 mRNA（Uzan 等人，1982 年；Kant 和 Crabtree，1983 年）。Humphries 等人使用 cDNA 探针（1984）将 FGA 本地化为 4q29-q31。在携带涉及 4q26 断点的染色体 4 易位的体细胞杂种中，所有 3 个纤维蛋白原基因都与 4q26-qter 片段分离。通过原位杂交，Marino 等人（1986）将纤维蛋白原基因簇定位到 4q31。

Aschbacher 等人通过在每个基因座上使用一个或多个 RFLP（1985）研究了纤维蛋白原簇中的连锁不平衡。他们得出结论，可能的顺序是 γ-α-β。这与康德等人建议的顺序一致（1985 年）。托马斯等人（1994）使用通过 PCR 检测的 FGA 和 FGB 基因的限制性多态性证明了连锁不平衡。

▼ 基因功能

Akassoglou 等人（2002）报道纤维蛋白通过调节雪旺氏细胞分化来抑制周围神经髓鞘再生。使用免疫细胞化学和蛋白质印迹分析跟踪神经再生过程中的纤维蛋白沉积，作者观察到纤维蛋白在坐骨神经挤压后沉积，并且其清除与正常小鼠坐骨神经损伤后的神经修复相关。使用实验来定量有髓鞘轴突，他们发现，与正常小鼠相比，纤维蛋白（原）缺陷小鼠在坐骨神经损伤后显示出有髓鞘轴突增加。作者观察到纤维蛋白诱导 ERK1（MAPK3; 601795 ）/ERK2（MAPK1; 176948 ）和 p75 神经生长因子低亲和力受体（NGFR; 162010）的产生）在雪旺细胞中；纤维蛋白维持 ERK1 和 NGFR 处于非髓鞘形成状态，抑制纤连蛋白的产生，并阻止髓鞘蛋白的合成。Akassoglou 等人（2002）假设调节纤维蛋白清除和/或沉积是神经损伤后雪旺细胞分化的调节机制。

安等人（2014）指出，纤维蛋白原是阿尔茨海默病（AD; 104300 ）的脑血管危险因素，它特异性结合 β-淀粉样蛋白（见104760），从而改变纤维蛋白凝块结构并延缓凝块降解。使用高通量筛选，他们将 RU-505 鉴定为β-淀粉样蛋白和纤维蛋白原之间相互作用的抑制剂。RU-505 在体外恢复了 β-淀粉样蛋白诱导的改变的纤维蛋白凝块形成和降解，并抑制了 AD 转基因小鼠的血管闭塞。使用 RU-505 的长期治疗显着减少了血管淀粉样蛋白沉积和皮质中的小胶质细胞增生，并改善了 AD 小鼠模型的认知障碍。安等人（2014）提出β-淀粉样蛋白和纤维蛋白原之间相互作用的抑制剂可能在AD治疗中有用。

▼ 分子遗传学

哈姆斯滕等人（1987 年）得出结论，血浆纤维蛋白原水平（51%）的很大一部分变化是由遗传性引起的。发现肥胖和吸烟的综合影响解释了 3% 的方差。血清转氨酶水平略有升高。

无纤维蛋白原血症、低纤维蛋白原血症和纤维蛋白原异常

奥莱森等人（1982）指出，有 40 多人描述了具有明显遗传来源的分子纤维蛋白原变体。Gralnick 和 Finlayson（1972）以及Ratnoff 和 Bennett（1973）提供了纤维蛋白原变体的表格。所有类型（截至 1981 年超过 50 种）的独特性尚未得到证实。大多数变体已在血浆纤维蛋白原转化为纤维蛋白的凝血测试中检测到（凝血酶时间、爬行酶测试、凝血酶原时间）。时间延长或无限（即没有形成凝块）。然而，纤维蛋白原的化学或免疫学检测通常是正常的。尽管变异可能是无症状的，但已观察到单独或某些组合的异常出血、异常凝血和伤口裂开。在一些变体中，纤维蛋白原转化为纤维蛋白的缺陷发生在第一步，即凝血酶去除纤维蛋白肽 A 和 B 以形成纤维蛋白单体。然而，大多数人在第二步中存在缺陷，纤维蛋白单体聚集形成纤维蛋白凝胶的过程（第三步是纤维蛋白的共价交联，由活化的 XIII 因子催化，形成不溶性凝块。）

温格等人（1983）描述了一种低纤维蛋白原血症的变体（见202400），他们得出结论认为这是由于肝细胞中纤维蛋白原释放缺陷所致。突出的特征是肝细胞内大量的纤维蛋白原/纤维蛋白沉积，在常规显微镜切片中微弱可见，但通过免疫组织学技术可以清楚地证明。所有 3 条循环纤维蛋白原链均显示正常的电泳迁移率。看起来，对肝功能没有不良影响。

Uzan 等人使用来自 α、β 和 γ 纤维蛋白原基因的克隆（1984）研究了来自正常个体和 2 名无纤维蛋白原血症患者的 DNA（ 202400 ）。结果表明，单拷贝纤维蛋白原基因在无纤维蛋白原DNA中基本完整。

Rupp 和 Beck（1984）回顾了所有的纤维蛋白原变体。Ebert（1990）对变异人类纤维蛋白原的信息进行了编目。Galanakis（1993）回顾了遗传性异常纤维蛋白原血症（ 616004 ），将异常结构与病理性和非病理性功能障碍相关联。

Neerman-Arbez 等人在患有先天性纤维蛋白原血症的患者中，这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是完全没有可检测到的纤维蛋白原（1999）证明了 FGA 基因的突变（ 134820.0019 - 134820.0020 ）。

Asselta 等人对 8 名血浆免疫反应性纤维蛋白原水平极低的无纤维蛋白原血症先证者进行了一项研究（2001）发现了 4 个新的点突变和 1 个先前报道的突变。所有位于 FGA 基因前 4 个外显子内的突变都是无效突变，预计会由于存在提前终止密码子而产生严重截短的 A-α 链。进一步的研究表明，所有已识别的无效突变都逃脱了无义介导的 mRNA 衰变。蛋白质水平的其他分析表明，每种突变的存在足以消除纤维蛋白原的分泌。

家族性内脏淀粉样变性

在一个秘鲁家庭中，兄弟姐妹和兄弟的儿子死于肾淀粉样变性（ 105200 ），Benson 等人（1993）鉴定了 FGA 基因中的错义突变（R554L; 134820.0012 ）。

Uemichi 等人在 2 个因肾淀粉样变性导致肾病综合征的爱尔兰裔美国大家族中（ 1993 , 1994 ）鉴定了 FGA 基因中的错义突变（E526V; 134820.0013 ）。

在一个患有遗传性肾淀粉样变性的美国亲属中，Uemichi 等人（1996）在 FGA 基因（ 134820.0016 ）中发现了一个 1-bp 缺失，导致密码子 548 发生移码和终止序列。由移码突变引起的淀粉样变性的报告。

Asl 等人在一个患有常染色体显性遗传性肾淀粉样变性的法国亲属中（1997）在 FGA 基因中发现了一个不同的 1-bp 缺失，也导致在密码子 548（ 134820.0018 ）处终止。

拉赫曼等人（2002 年）研究了 350 名系统性淀粉样变性患者，并确定了 18 名（5.1%）患者的 E526V 突变杂合性。

▼ 动物模型

为了直接检查纤维蛋白（原）在动脉粥样硬化形成中的作用，肖等人（1998）将纤维蛋白原缺陷小鼠与易患动脉粥样硬化的载脂蛋白 E（apoE）缺陷小鼠杂交。apoE -/- 小鼠和双倍缺乏 apoE 和纤维蛋白原的小鼠在整个主动脉树中都出现了病变，从简单的脂肪条纹到复杂的纤维斑块不等。此外，在年龄和性别匹配、单缺陷和双缺陷小鼠的主动脉内观察到病变大小和复杂性的差异非常小。这些结果表明，在脂质代谢严重缺陷的小鼠中，纤维蛋白（原）对内膜质量和局部细胞粘附、迁移和增殖的贡献并不是发展为晚期动脉粥样硬化疾病的严格要求。

已经提出纤维蛋白（原）通过提供可以稳定伤口区域并支持局部细胞增殖和迁移的初始基质在组织修复中发挥重要作用。与此一致的是观察到异常伤口愈合和术后伤口裂开是纤维蛋白交联不足的异常纤维蛋白原血症（ 616004 ）患者的临床症状（例如，Paris I；134850.0011）。德鲁等人（2001）使用切口和切除伤口研究了纤维蛋白原缺乏对小鼠皮肤组织修复的影响。纤维蛋白原缺陷（Fib -/-）小鼠和对照小鼠愈合伤口所需的时间相似，但组织学评估显示修复过程存在明显差异，包括上皮细胞迁移模式的改变和上皮增生增加。此外，肉芽组织未能充分闭合伤口间隙，导致持续性开放性伤口或部分覆盖窦道。与对照小鼠相比，这些伤口的拉伸强度也降低了。在纤维蛋白原缺乏的敲除小鼠中，Suh 等人（1995）之前曾表明，自发性出血事件已解决，但妊娠失败。

▼ 历史

Imperato 和 Dettori（1958）描述了质量异常的纤维蛋白原（随后称为 Parma 纤维蛋白原）的第一个例子；Menache（1963）对后来称为 Paris I（ 134850.0011 ）的纤维蛋白原首次证明了遗传。在一个匈牙利血统的家庭中，von Felton 等人（1966）描述了一种凝血障碍，其特征是父子之间的纤维蛋白单体延迟聚集。化学研究表明纤维蛋白原的分子异常。福尔曼等人（1968）描述了纤维蛋白原 Cleveland，它在免疫电泳上与 Baltimore 的纤维蛋白原不同（由Beck 等人描述，1965）。2 例纤维蛋白原异常患者的手术伤口出现裂开。当添加凝血酶时，8 名男女相关个体的血浆显示异常缓慢的凝血。Blomback 等人描述的纤维蛋白原（1968 年）和Mammen 等人（1969）称为纤维蛋白原底特律具有不同于纤维蛋白原巴尔的摩和纤维蛋白原克利夫兰的特征。俄克拉荷马州的纤维蛋白原似乎存在结构缺陷，因此交联存在缺陷。

通过氨基酸测序，Doolittle 等人（1970）没有发现 125 人的纤维蛋白肽 A 和 B 的变异。

科恩等人（1983）观察到平衡的 7p;12q 易位和低纤维蛋白原血症之间存在相关性。先证者经历了孕早期流产。正常的凝血因子是胎盘形成所必需的。

▼ 等位基因变体（ 26个精选示例）：

.0001 纤维蛋白原 LILLE 1
FGA、ASP7ASN
见莫里斯等人（1981 年）。

.0002 纤维蛋白原鲁昂 1
FGA、GLY12VAL
参见Soria 等人（1985 年）。

.0003 纤维蛋白原 METZ 1
FGA、ARG16CYS
纤维蛋白原 Metz 也被称为纤维蛋白原 Bergamo-1、Hershey-2、Hershey-3、Homburg-2、Homburg-3、Kawaguchi-1、Ledyard、Leogan、New Albany、Osaka-1、Schwarzach-1、Stony Brook-1 、Torino-1、Zurich-1 和 Milano XII digenic。

纤维蛋白原 Metz 是纤维蛋白原 α 链中的 arg16 到半胱氨酸（R16C）取代（Henschen 等人，1981）。另见Southan 等人（1982），Henschen 等人（1983），雷伯等人（1985），宫下等人（1985）和宫田等人（1987 年）。加拉纳基斯等人（1989）指出 52 种异常纤维蛋白原已在结构上进行了表征，并且大多数是在 arg 位置 A-α-16、A-α-19、B-β-14 和 γ-275 处具有高频率取代的单个氨基酸取代. 加拉纳基斯等人（1989）描述了纤维蛋白原石溪中的 R16C 取代，并描述了该变体的功能特征。根据Galanakis（1993）的说法，这种突变已在 15 个不相关的家族中发现。在其中 2 个中，通过 DNA 和蛋白质测序检测到arg16-to-his（R16H; 134820.0004 ）突变。李等人（1991 年）在一个 10 岁的男孩身上发现了 R16C 变体，他们称之为纤维蛋白原 Ledyard，该男孩有轻度出血史，其父亲也有同样的缺陷和手术后出血史。两名患者均为杂合子。

Bolliger-Stucki 等人（2001）在一名无症状的意大利女性中描述了一种名为 Milano XII 的异常纤维蛋白原，并证明其基础是 FGA 基因外显子 2 中的 R16C 突变和 FGG 基因中的 G165R 突变的双重杂合性（ 134850.0018 ）。当常规凝血测试结果显示凝血酶时间延长时，发现了该妇女的病情。功能测定中的纤维蛋白原水平远低于免疫测定中的水平。Bolliger-Stucki 等人（2001）得出结论，FGA 突变主要是造成凝血异常的原因，而 FGG 基因的变化是造成 D3 片段构象变化的原因。

FGA 基因的 R16C 突变是异常纤维蛋白原血症（ 616004 ）的常见原因，并且与出血和血栓形成有关。洪水等（2006）建议了解血栓形成表型的机制。他们研究了一名患有异常纤维蛋白原血症（纤维蛋白原 Hershey III）的年轻患者，该患者被发现是 R16C 突变的杂合子。对纯化的纤维蛋白原进行功能测定以表征凝块形成和用纤溶酶和胰蛋白酶溶解。与先前的结果一致，凝块形成减少，但出乎意料的是，纤溶也延迟了。当用胰蛋白酶代替纤溶酶原测定凝块溶解时，还观察到明显的延迟，表明与纤溶酶原的结合缺陷不能解释纤溶酶抗性。结果表明，纤维蛋白溶解缺陷是由于蛋白水解抗性增加，很可能反映了凝块结构的变化。

洪水等（2006）指出，R16C 突变是人类最常见的纤维蛋白原突变。尽管在人类报告的 R16C 突变病例中约有 30% 与出血有关，但约 15% 的报告病例与血栓形成有关（Hanss 和 Biot，2001）。

.0004 纤维蛋白原PETOSKEY
FGA、ARG16HIS
纤维蛋白原 Petoskey-1 也被称为纤维蛋白原 Amiens-1、Amiens-2、Bergamo-3、Bern-2、Bicetre-1、Birmingham-1、Chapel Hill-2、Clermont-Ferrand-1、Giessen-1、Leitchfield、 Long Beach-1、Louisville-1、Manchester-1、Paris-6、Petoskey-1、Seattle-2、Sheffield-2、Sydney-1、Sydney-2 和 White Marsh-1。

在纤维蛋白原 Petoskey（以密歇根州 Petoskey 命名，采集血样的医院所在地）中，Higgins 和 Shafer（1981）检测到 arg-A（α）16 被组氨酰残基（R16H）替代。Qureshi 等人在与产后出血过多相关的异常纤维蛋白原中，并为患者居住的弗吉尼亚小镇称为纤维蛋白原 White Marsh（1983）还发现了 α 链中的 R16H 突变。卡雷尔等人（1983）将纤维蛋白原 Chapel Hill 命名为与血栓性疾病相关的纤维蛋白原变体。纤维蛋白原曼彻斯特也表现出 R16H 突变。南安等人（1985）发现血小板纤维蛋白原表达杂合的 R16H 表型，从而支持血小板和血浆纤维蛋白原的 A-α 链由单个基因位点产生的观点。Alving 和 Henschen（1987）报道，一名纤维蛋白原 Giessen I 纯合子患者在 16 位用组氨酸代替精氨酸。尽管该患者产后出血过多，但在几次小手术和子宫切除术中止血正常。雷伯等人（1987）描述了 2 种纤维蛋白原变体，其中 α 链中的 arginine-16 被一个组氨酸取代，另一个被半胱氨酸取代；这些被指定为纤维蛋白原 Bergamo III 和纤维蛋白原 Torino（ 134820.0003），分别。另见Galanakis 等人（1983 年），埃伯特等人（1986）和Siebenlist 等人（1988）。

根据Galanakis（1993）的说法，R16H 突变已在 22 个不相关的家族中被发现，使其成为最常见的异常纤维蛋白原血症形式。与 R16C 一起，它代表了大多数特征突变，63 个中的 37 个。

.0005 纤维蛋白原慕尼黑 1
FGA、ARG19ASN
见Southan 等人（1982 年）。

.0006 纤维蛋白原底特律 1
FGA、ARG19SER
第一个特定的氨基酸取代是在底特律的纤维蛋白原中发现的（ Blomback et al., 1968 ）；丝氨酸取代精氨酸作为 α 链的第 19 个残基（R19S）（ Blomback and Blomback, 1970 ）。

.0007 纤维蛋白原 AARHUS 1
FGA、ARG19GLY
参见Blomback 等人（1988）。

.0008 纤维蛋白原京都 2
FGA、PRO18LEU
Yoshida 等人27 岁女性有出血倾向（1991）发现在 A-α 链中用亮氨酸替代脯氨酸 18（P18L）的杂合性。对P18L突变的研究表明，P18是纤维蛋白α链NH2端聚合位点的重要组成部分。

.0009 纤维蛋白原加拉加斯 2
FGA、SER434ASN
纤维蛋白原加拉加斯 II 是一种先天性纤维蛋白原异常，最初发现于一名凝血酶凝血时间延长的无症状女孩。她和她父亲是杂合子。前川等人（1991）描述了一种独特的 N-糖基化天冬酰胺替代 A-α 链的丝氨酸 434（S434N）。这种异常纤维蛋白原的特点是纤维蛋白单体聚集受损。

.0010 纤维蛋白原 LIMA
FGA、ARG141SER
阿罗查-皮南戈等人（1990）描述了一名来自秘鲁利马的 10 岁女孩，她患有明显的纯合异常纤维蛋白原血症，纤维蛋白聚合受损。父母是表亲，被认为具有相同类型的杂合子异常纤维蛋白原。尽管患者出现一过性血尿，但家族中没有与这种异常相关的出血或血栓形成史。凝血酶时间法与重量法测定的血浆纤维蛋白原水平存在差异，发现纤维蛋白原异常。在她父母的血浆纤维蛋白原水平中发现了类似但不太显着的差异。在Arocha-Pinango 等人报道的患者中（1990），前川等人（1992）鉴定了纤维蛋白原 A-α 中 arginine-141（R141S）被丝氨酸取代。点突变产生了一个新的糖基化序列。请参阅300841.0065和300841.0066了解因子 VIII 中的 2 个突变的示例，这些突变引入了新的 N-糖基化位点并导致 CRM 阳性血友病 A。

.0011 纤维蛋白原马尔堡
FGA、LYS461TER
考普曼等人（1992 年）在一名 20 岁的妇女中发现了纤维蛋白原 Marburg，该妇女在剖宫产第一个孩子后出现子宫出血。此后发生肺栓塞和深部盆腔血栓形成（616004）。患者的母亲在长期高血压后死于中风。所有其他家庭成员均无症状，尽管父亲和 5 名同胞是杂合子，而其他 3 名同胞仅有正常的纤维蛋白原。对于将密码子 461 从 AAA（lys）变为 TAA（stop）的 A-to-T 颠换，proposita 是纯合子。

这种变体也被称为纤维蛋白原 Paris I。

.0012 淀粉样变性，家族性内脏
FGA, ARG554LEU
本森等人（1993）研究了一个兄弟姐妹和兄弟的儿子死于肾淀粉样变性的家庭（105200）。他们都被发现在 FGA 基因中共享一个核苷酸替换。预测的 arg554-to-leu 突变（R554L）通过从 1 名受影响个体的死后肾脏中分离的淀粉样原纤维蛋白的氨基酸序列分析得到证实。直接基因组 DNA 测序和 RFLP 分析表明，所有 3 名受影响的家庭成员在 4993 位都有 G 到 T 颠换。这是与变异纤维蛋白原 α 链相关的遗传性淀粉样变性的首次证明。命题人是一名 50 岁时去世的秘鲁男性。36 岁时，他患上了肾病综合征，随后因肾淀粉样变性而出现氮质血症。在 40 岁时，他接受了尸体肾移植，并享有 8 年的良好健康状况，直到肾活检显示移植肾中肾小球弥漫性淀粉样蛋白受累。在接受第二次同种异体肾移植后，他死于败血症。患者的姐姐患有肾病综合征，28 岁时去世。患者的儿子在 24 岁时患上了氮质血症。本森等人（1993）指出与 Ostertag 形式的肾淀粉样变性非常相似（ 105200 ）。

.0013 淀粉样变性，家族性内脏
FGA、GLU526VAL
在 2 个爱尔兰血统的美国大家族中，Uemichi 等人（ 1993 , 1994 ）发现肾病综合征的肾淀粉样变性（ 105200 ）与 FGA 基因第 1674 位的 A-to-T 颠换有关，预测氨基酸残基 526（E526V）的 Glu-to-val 变化. 1个亲属，40年代后期出现肾病综合征，60岁死亡；在另一个亲属中，肾病综合征出现于六十年代初，七十年代初死亡。两个亲属都没有神经病或心肌病。Uemichi 等人（1996）报告了 2 个其他亲属，1 个波兰裔加拿大人和另一个爱尔兰裔美国人，具有 E526V 突变。在这 4 个亲属中，受影响的成员在 40 多岁或 50 多岁时因淀粉样变性而出现高血压和肾病综合征。单倍型分析表明所有 4 个亲属可能都来自一个创始人。

Lachmann 等人对 18 名具有北欧血统的肾淀粉样变性患者进行了研究（2002）发现了 E526V 突变。就诊的中位年龄为 59 ，范围从 30 岁到 78 岁。2 例患者发生自发性脾破裂。

Mourad 等人对一名患有蛋白尿的 48 岁男性进行了肾活检，发现其仅在肾小球系膜有淀粉样蛋白沉积，其母亲死于肾淀粉样变性（2008）确定了 FGA 基因中的 E526V 突变。四年后，患者因心律失常需要植入除颤器；超声心动图提示心脏淀粉样变性，多次心肌活检显示心内膜下和血管周围区域有淀粉样蛋白沉积物证实了诊断。

.0014 纤维蛋白原 DUSART
FGA、ARG554CYS
纤维蛋白原 Dusart 也被称为纤维蛋白原 Paris V。

纤维蛋白原 Dusart 是一种与复发性血栓形成相关的异常纤维蛋白原血症（ 616004 ）。考普曼等人（1993）证明该缺陷是 FGA 基因中的 C 到 T 转换，导致精氨酸 554（R554C）被半胱氨酸取代。对由纯化的纤维蛋白原 Dusart 形成的纤维蛋白进行的电子显微镜研究表明，纤维比正常纤维蛋白中的纤维要薄得多。突变产生的额外半胱氨酸与血浆中纤维蛋白原-白蛋白复合物的形成有关。大部分纤维蛋白原 Dusart 分子与白蛋白二硫键相连。

摩西森等人（1996）发现异常的 Dusart 链促进纤维蛋白原分子的“预组装”并因此增加交联潜力，这种现象可能在与该缺陷相关的血栓形成倾向中起因果作用。

.0015 纤维蛋白原坎特伯雷
FGA、VAL20ASP
Brennan 等人检测到纤维蛋白原 Canterbury（1995）一名患有 III 型高脂蛋白血症的 45 岁素食者（见107741），这使他引起了脂质诊所的注意。纤维蛋白原作为心血管危险因素常规组的一部分进行测量。在具体询问中，发现他有长时间出血的倾向，持续长达 15 分钟，即使是轻微的伤口。他否认容易瘀伤。发现了 FGA 基因的 val20 到 asp（V20D）突变的杂合性。凝血酶释放的纤维蛋白肽 A 与 B 的摩尔比显着降低（0.64），表明切割受损或大多数变体 α 链缺乏 A 肽。后一种新提议源于观察到该突变将氨基酸 16-20 的正常 RGPRV 序列改变为 RGPRD，在 arg19 处产生潜在的弗林蛋白酶切割位点。136950）。凝血酶催化的裂解没有显着差异；然而，变异肽，而不是正常肽，在 arg19 处被弗林蛋白酶快速切割。可以预见的是，在 arg19 处 A-α 链的细胞内切割将连同 GPR 聚合位点一起去除纤维蛋白肽 A。这通过 SDS-PAGE 分离后纤维蛋白原 A-α 链的序列分析得到证实。预期的正常序列与从残基 20 开始的新序列一起被检测到。

.0016 淀粉样变性，家族性内脏
FGA，1-BP DEL，4904G
在一个患有遗传性肾淀粉样变性的美国亲属（ 105200 ）中，Uemichi 等人（1996）发现 FGA 基因在密码子 524 的第三个碱基处有一个单核苷酸缺失，即 4904G 缺失，这导致了密码子 548 处的蛋白质移码和过早终止。针对部分异常产生了抗血清。 DNA 序列预测的多肽和淀粉样蛋白沉积物经免疫组织学证明含有这种异常多肽。通过基于 PCR 的 RFLP 分析，proposita 的 4 名儿童中有 2 名突变基因呈阳性。在生命的第二个十年中，这两个突变基因携带者没有表现出淀粉样变性的临床症状，但与正常同胞相比，血浆纤维蛋白原浓度较低。Uemichi 等人（1996）表示这是对患有肾淀粉样变性和低血浆纤维蛋白原的亲属的首次描述，也是由移码突变引起的淀粉样变性的首次报道。proposita 发病年龄为 41 ，除肾脏外没有其他受累迹象。她在 46 岁时去世。她的母亲在 38 岁时去世，一位母亲的叔叔在 41 岁时去世，两人均死于肾功能衰竭。30 年代末、40 年代初发病较 FGA 基因 R554L 突变（134820.0012）患者发病晚于 20 岁或 30 岁发病，早于 E526V 突变个体。 FGA 基因（ 134820.0013 ），他在 5 到70 岁时患上这种疾病。Uemichi 等人（1996）推测，该家族中的异常纤维蛋白原链缺失了 14% 的正常 C 端序列（残基 525-610）并具有 23 个氨基酸残基的异常肽序列，其降解速度可能比正常的蛋白质。

.0017移至 134820.0016

.0018 淀粉样变性，家族性内脏
FGA，1-BP DEL，4897T
Asl 等人（1997）发现一个法国亲属患有常染色体显性遗传性肾淀粉样变性（ 105200）在 FGA 基因中有一个新的突变。在这个家族中，肾病在生命早期就出现了，并在很小的时候就导致了终末期肾功能衰竭。提出者在 31 岁时出现肾病综合征；他的儿子在 12 岁时收到了它。儿子肾功能衰竭进展迅速，伴有严重高血压，肾病综合征发病 1 年后开始腹膜透析。肾移植是在 15 岁时进行的。发现从假体的移植肾中分离的淀粉样原纤维蛋白含有一种新的 49 个残基的杂合肽，其 N 端 23 个氨基酸与正常纤维蛋白原 A-α 链的残基 499 至 521 相同。该肽的其余 26 个残基代表了哺乳动物蛋白质的全新序列。DNA 测序证明新序列是 FGA 基因单核苷酸缺失 4897T 的结果，在密码子 522 处产生移码并在密码子 548 处提前终止。propositus 儿子的 FGA 基因包含相同的突变。应在疾病早期考虑进行肝移植以停止这种异常肝源性蛋白质的合成。

.0019 先天性无纤维原血症
FGA，11 KB 删除
在一个患有先天性纤维蛋白原血症的非近亲瑞士家庭（ 202400 ），Neerman-Arbez 等人（1999）证明 4 名受影响的男性（2 个兄弟和他们的 2 个表亲）是纯合子，因为 FGA 基因缺失了大约 11 kb。单倍型数据表明，缺失分别发生在 3 条不同的祖先染色体上，这意味着 FGA 区域易受共同机制的缺失影响。据说这是第一个已知的先天性纤维蛋白原血症的致病突变。尼尔曼-阿贝兹等人（1999）发现所有 3 个缺失与碱基对的水平相同，可能是由非同源（非法）重组引起的。着丝粒和端粒缺失连接具有一个 7 bp 直接重复序列 AACTTTT，位于 FGA 内含子 1 和 FGA-FGB（ 134830 ）基因间序列中，以及许多可能参与二级结构生成的反向重复序列. 对密切相关的侧翼多态性标记的分析揭示了至少 2 个单倍型的存在，进一步表明该家族中缺失的孤立起源。

尼尔曼-阿贝兹等人（2000）收集了另外 13 名不相关的先天性纤维蛋白原血症患者的数据，以确定致病突变并确定 11-kb 缺失的发生率。FGA 内含子 4（IVS4G-T+1; 134820.0020 ）的供体剪接位点的常见复发突变占 26 个（54%）等位基因中的 14 个。一名患者是 11-kb 缺失的杂合子。尼尔曼-阿贝兹等人（2000）指出，当时分析的 86% 的无纤维蛋白原血症等位基因具有 FGA 的截断突变，尽管所有 3 种纤维蛋白原基因 FGG、FGA 和 FGB 的突变可能会导致先天性无纤维蛋白原血症。

.0020 先天性无纤维蛋白原血症
FGA、IVS4DS、GT、+1
尼尔曼-阿贝兹等人（2000）收集了 13 名不相关的先天性纤维蛋白原血症患者的数据（ 202400 ）。FGA 内含子 4（IVS4G-T+1）供体剪接位点的常见复发突变占 26 个（54%）等位基因中的 14 个。

.0021 纤维蛋白原 NIEUWEGEIN
FGA，1-BP INS，453C
科伦等人（2001 年）发现纤维蛋白原 Nieuwegein 是导致一名没有任何血栓栓塞并发症或出血的年轻人先天性纤维蛋白原异常的原因。他表现出延长的活化部分凝血酶时间，这是在活检手术前常规确定的。异常的纤维蛋白原是由于在 FGA 基因的密码子 453（pro）处纯合插入单个核苷酸（C），导致羧基末端片段，氨基酸 454-610 的缺失。随后的未配对半胱氨酸-442 产生了不同分子量的纤维蛋白原-白蛋白复合物。导致延迟凝血和低浊度的纤维蛋白网络。不能通过组织转谷氨酰胺酶交联的改变的纤维蛋白结构对内皮细胞的向内生长的支持较少。

.0022移至 134820.0003

.0023 先天性无纤维蛋白原血症
FGA，1-BP INS
弗利特曼等人（2002）描述了一名患有出血性素质的新生女性的先天性纤维蛋白原血症（ 202400 ）。怀孕和分娩都很顺利。她是近亲父母（堂兄弟）的第一个孩子。DNA 分析显示在 FGA 外显子 5 的核苷酸 3983 和 3986 之间插入了一个额外的胸腺嘧啶。该患者是这种新突变的纯合子。插入将密码子 TTT（PAG）更改为 TAA（停止）。

.0024 纤维蛋白原 KEOKUK
FGA、GLN328TER
列斐伏尔等人（2004）描述了一个欧洲血统的非近亲美国家庭，其中 2 名患有低纤维蛋白原血症的同胞（见616004）有终生与创伤相关的出血。兄弟在手术后输注冷沉淀后复发性血栓形成。姐姐流产了6次。DNA 分析显示 FGA 基因密码子 328 处的杂合 CAA 到 TAA 突变导致 gln328 到 ter（Q328X）氨基酸变化（纤维蛋白原 Keokuk），这预测了 46% 的截断和 35- kD 纤维蛋白原 A-α 链。同胞和他们的母亲被发现是第二个 FGA 突变的杂合子，即内含子 4 中的 GT-to-TT 剪接位点突变（IVS4+1G-T; 134820.0025 ）。

.0025 先天性低纤维蛋白原血症
FGA、IVS4DS、GT、+1
参见134820.0024和Lefebvre 等人（2004）。

.0026 静脉血栓栓塞症，易感性
FGA、THR312ALA
在 122 名深静脉血栓形成患者和 99 名肺栓塞患者中（见188050），Carter 等人（2000）发现 FGA 基因中的 4266A-G 转换导致 thr312-to-ala（T312A）取代与肺栓塞的发展之间存在关联。与 thr312 等位基因的纯合性相比，ala312 等位基因的纯合性赋予了 2.71 的优势比。未发现与静脉血栓形成相关。T312A 多态性发生在 α-纤维蛋白/α-纤维蛋白交联位点附近，这可能会影响凝块中的交联强度。

在一项对 186 名台湾静脉血栓栓塞患者的病例对照研究中，Ko 等人（2006）观察到静脉血栓栓塞与 ala312 等位基因之间的关联。含有 ala312 等位基因的 FGA 单倍型也与静脉血栓栓塞有关，尽管具有单倍型的对照没有增加血浆纤维蛋白原水平。