帕金森病 8，常染色体显性

常染色体显性帕金森病 8（PARK8） 是由染色体 12q12 上编码 dardarin的 LRRK2 基因（ 609007 ） 中的杂合突变引起的。

有关帕金森病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 PD（ 168600 ）。

一些 LRRK2 基因突变的患者可能被归类为路易体病或路易体痴呆（ 127750 ） 或各种形式的额颞叶痴呆（FTD; 600274 ）。

Dachsel 和 Farrer（2010）对 LRRK2 基因及其在帕金森病中的作用进行了综述。

▼ 临床特征

Hasegawa 和 Kowa（1997）报道了一个患有常染色体显性遗传帕金森症的日本大家庭，其特征是发病时帕金森症偏侧，平均发病年龄为 51 +/- 6 ，并且对多巴胺能药物反应良好。神经病理学检查显示纯黑质变性，无路易体或神经原纤维缠结。

Wszolek 等人（1995）报道了一个来自内布拉斯加州西部的大家庭，其中 18 名成员跨越 6 代，以常染色体显性模式遗传缓慢进展的帕金森病。这个家族的祖先可能是从英国移民到美国的。临床特征包括运动迟缓、强直、静息性震颤、姿势不稳和对左旋多巴的良好反应。1 名受影响个体的尸检显示黑质中的神经元和色素丧失、神经胶质增生和路易体。在同一家庭的后续报告中，Wszolek 等人（2004）报告了另外 4 名受影响的成员。所有患者的平均发病年龄为 65 岁。4 名患者的病理检查显示黑质中的神经元丢失和神经胶质增生，但也发现了不同的发现，包括 4 名患者中只有 2 名的路易体和 4 名患者中有 1 名的 tau（MAPT; 157140 ） 病理学。使用 PET 扫描评估Wszolek 等人最初报道的家族成员中壳核的突触前多巴胺能完整性（1995），Nandhagopal 等人（2008）发现 2 名无症状 LRRK2 突变携带者在 2 至 3 年的跨度内与没有突变的 2 名家庭成员相比具有影响转移和摄取的进行性多巴胺能功能障碍。到第二次扫描时，其中一名无症状突变携带者出现了微妙的 PD 临床表现。研究结果表明，在疾病早期无症状携带者中存在 PET 异常。

Paisan-Ruiz 等人（2004）报道了来自西班牙巴斯克地区的 4 个家庭和来自英国的 1 个家庭患有常染色体显性帕金森病。平均发病年龄为 65 ，随后是良性病程，对低剂量 L-DOPA 反应良好。大多数患者表现为单侧腿或手震颤。即使在长期病程之后，任何患者都没有发现认知能力下降。Paisan-Ruiz 等人（2005 年）报道，1 名巴斯克患者的 PET 扫描显示黑质纹状体功能障碍，具有典型的特发性突触前帕金森病模式。

病理结果

LRRK2 突变患者的神经病理学发现是多形性的。最常见的发现包括经典的 α-突触核蛋白（SNCA; 163890 ） - 阳性路易体和路易神经突，但这些并不总是存在。其他不太常见的发现包括 tau（MAPT; 157140 ）-和泛素（UBB; 191339 ）-免疫反应性夹杂物（ Zimprich et al., 2004 ; Giasson et al., 2006 ; Ross et al., 2006 ）。

贾森等人（2006）报告了 3 名携带常见 LRRK2 G2019S 突变（ 609007.0006 ）的 PARK8 患者的详细神经病理学发现。所有人都显示出黑质和蓝斑中色素神经元的广泛丧失。在 2 名患者中发现了经典路易体，其中 1 名患者还表现出与阿尔茨海默病（ 104300 ） 一致的老年斑和神经原纤维缠结，这可能是正常衰老的一部分。第三位患者没有显示路易体，在黑质中独特地表现出营养不良的神经元，该神经元对 LRRK2 进行了强烈染色。在对 40 多个其他患有多种神经退行性疾病的大脑进行分析时，没有观察到类似的 LRRK2 内含物。

罗斯等人（2006）报告了 8 名携带 LRRK2 G2019S 突变的 PD 或路易体病患者的神经病理学结果。所有人都有典型的路易体，分布范围从脑干到大脑的弥散区域，但路易体病理学和疾病进展之间没有明显的相关性。3名患者有PD家族史。4名患者出现自主神经功能障碍，2名患有路易体痴呆，1名患有阿尔茨海默病痴呆。一名在 68 岁时死亡的具有 G2019S 突变的健康对照个体没有显着的神经病理学发现，这与外显率降低一致；另一个具有 G2019S 突变的对照患有伴随的阿尔茨海默病。

通过对携带 G2019S 突变的 PD 男性进行尸检，Rajput 等人（2006 年）在多个深部脑区发现了一种内侧颞叶 tauopathy 和阿尔茨海默病型病理，伴有皮质淀粉样蛋白沉积和神经原纤维沉积。未观察到路易体，并且在黑质之外没有明显的神经元损失。Coimmunoprecipitation 研究显示 LRRK2 和 MAPT 之间没有直接相互作用的证据。

使用位于蛋白质折叠结构域外的 LRRK2 表位的抗体，Zhu 等人（2006）在散发性 PD 患者的路易体内发现 LRRK2 免疫反应性。研究结果表明，LRRK2 是路易体的一个组成部分。然而，Covy 等人（2006 年）基于他们对各种 LRRK2 抗体的研究得出结论，LRRK2 不存在于路易体中。科维等人（2006）提出可能会发生与其他蛋白质的交叉反应。

临床变异性

在一系列 434 例各种神经退行性疾病中，Chen-Plotkin 等人（2008 年）分别确定了 2 名临床诊断为皮质基底节变性和原发性进行性失语症的无关患者，他们被发现在 LRRK2 基因中有杂合突变。这些诊断属于额颞叶痴呆的广泛临床类别（FTD；600274）。第一位携带常见 G2019S 突变的患者在 52 岁时出现了计划、组织和记忆方面的困难。这种疾病是进行性的，她后来出现了失用症和锥体外系特征，包括音调增加和步态蹒跚。她从未出现震颤。第二名患者，既往患有癫痫症，在 66 岁时出现进行性语言困难，发展为表达性失语症和认知障碍。她有意向性震颤和右侧鼻唇沟轻度变平。脑部 MRI 显示左侧颞叶皮质萎缩。陈普洛特金等人（2008）得出结论，LRRK2 相关的神经退行性表型可能比以前假设的更加异质。

▼ 发病机制

格尔克等人（2010）发现 LRRK2 与 microRNA（miRNA） 途径相互作用以调节蛋白质合成。他们表明，先前与细胞周期和存活控制有关的果蝇 E2f1（ 189971 ） 和 Dp（TFDP1; 189902 ） 的 mRNAs（ Girling et al., 1993 ） 在翻译上被 miRNAs Let7（MIRLET7A1; 605386 ）抑制。和 miR184（ 613146）， 分别。致病性人类 LRRK2 拮抗 Let7 和 miR184，导致 E2f1 和 Dp 的过量产生，这对 LRRK2 发病机制至关重要。在果蝇中，Let7 的遗传缺失、antagomir 介导的 Let7 和 miR184 作用的阻断、Dp 靶保护子的转基因表达或用对 Let7 无反应的 Dp 转基因替换内源性 Dp 都具有与致病性 LRRK2 相似的毒性作用。相反，增加 Let7 或 miR184 的水平会减弱致病性 LRRK2 效应。与果蝇 Argonaute-1（EIF2C1，或 AGO1；606228）或人 Argonaute-2（EIF2C2，或 AGO2；606229 ）相关的人 LRRK2） 的 RNA 诱导的沉默复合物（RISC）。在老年苍蝇脑中，Ago1 蛋白水平受到人类 LRRK2 的负调控。此外，致病性 LRRK2 促进了磷酸化 4EBP1（EIF4EPB1; 602223 ） 与人类 AGO2 的结合。格尔克等人（2010）得出结论，由 miRNA 通路损伤引起的 E2F1 和 DP 合成失调是 LRRK2 发病机制中的关键事件，这表明基于 miRNA 的新治疗策略可能对帕金森病有用。

▼ 其他特点

Silveira-Moriyama 等人（2008）发现，与对照组或 2 名无症状 G2019S 携带者相比，19 名患有 PARK8 和常见 G2019S 突变（ 609007.0006 ） 的患者在嗅觉测试中得分较低，表明嗅觉功能和嗅觉减退。对 4 名 PARK8 患者的鼻脑进行尸检，其中只有 1 名经过临床测试并患有嗅觉减退症，结果显示 α-突触核蛋白在嗅觉通路中积累。作者评论说，多达 80% 的帕金森病患者报告了嗅觉减退。

桑德斯-普尔曼等人（2011 年）检查了 31 名 G2019S 相关 PD、30 名非 LRRK2 PD、28 名非表现性 G2019S 携带者和 46 名对照者的嗅觉。与对照组相比，所有 PD 患者的平均评分反映了嗅觉受损，尽管与非 LRRK2 PD 患者相比，G2019S 相关 PD 患者的损害较轻。非表现型 LRRK2 突变携带者有轻微的嗅觉障碍，比表现型突变携带者轻。然而，该研究无法确定非表现性疾病携带者的细微嗅觉缺陷是否可以预测运动症状的未来发展，作者建议进行纵向研究。

马拉斯等人（2011）检查了来自 15 个 G2019S 突变家族的 112 名个体的临床特征，包括 25 名 PD 表现突变携带者和 29 名非表现突变携带者（总共 54 名突变携带者）。在表现出的携带者中，震颤是最常见的初始症状，即使在疾病早期，震颤、姿势不稳和步态障碍也是最常见的。嗅觉异常仅在病程短的 7 人中有 2 人出现，而病程较长的 10 人中有 8 人嗅觉异常。接受测试的 19 名患者中有 11 名表现出颜色辨别能力受损。与 84 名特发性 PD 患者相比，G2019S PD 患者有更好的嗅觉、更差的抑郁评分、更差的颜色辨别能力、更常见的震颤和步态功能障碍，以及病程早期的运动评分略好。然而，表型在很大程度上是重叠的。与非携带者（12%） 和无关对照组（13%） 相比，非表现突变携带者的震颤频率（31%） 增加。与对照组（2%）相比，非表现突变携带者的便秘增加（12%），以及与对照组相比更差的颜色辨别力。

阿斯利等人（2012）研究了 26 名 LRRK2 突变患者，包括 18 名无症状携带者和 8 名处于 PD 早期的患者。有症状的患者脑脊液中 β-淀粉样蛋白 42（APP; 104760 ）、总 tau（MAPT; 157140 ） 水平降低），与无症状突变携带者相比，磷酸化 tau。纹状体中 3 种多巴胺能功能标志物的 PET 扫描显示，在所有有症状的突变携带者中，所有 3 种标志物的值均显着降低，而只有 4 名无症状突变携带者的所有 3 种示踪剂均减少。纹状体多巴胺能功能下降与脑脊液β-淀粉样蛋白42和tau水平降低之间存在相关趋势，仅β-淀粉样蛋白42和氟多巴摄取具有显着值。当病例仅限于具有 G2019S 突变的病例时，也观察到 tau 的显着相关性。研究结果表明，β-淀粉样蛋白和 tau 沉积与 LRRK2 相关 PD 的发病机制之间存在联系。然而，Aasly 等人（2012）指出这是一项探索性研究，应谨慎解释数据，并且需要复制结果。

Inzelberg 等人在一项对 490 名犹太 PD 患者进行的横断面研究中（2012）发现 79（16.1%） 人携带常见的 G2019S 突变。18 名（23%） G2019S 突变携带者患有非皮肤癌，而 49 名（12%） 非突变携带者（优势比 = 2.18）。德系犹太人血统的人注意到了显着的种族效应：在 G2019S 突变的德系犹太人携带者中，发生非皮肤癌的年龄调整优势比为 3.38。最常见的癌症是乳腺癌，占癌症类型的 15%。LRRK2 G2019S 导致激酶功能增强，这可能在肿瘤发生中发挥作用。然而，班德曼和库克森（2012）指出该研究显示 G2019S 与非皮肤癌之间存在关联，但并未证明因果关系。

▼ 测绘

船山等人（2002）对Hasegawa 和 Kowa（1997）报道的家族进行了全基因组连锁分析。对来自 4 代的 31 名个体进行等位基因分型。参数 2 点连锁分析在 D12S345（12p11.2） 产生了 4.32 的最大 lod 分数。该标记周围 13.6-cM 区间的参数多点连锁分析在 D12S85（12q12） 产生大于 4.0 的 lod 分数。单倍型分析显示2个重组事件进一步确定了候选区域。15 个受影响的个体和 8 个未受影响的个体共享单倍型，这增加了不完全外显率的可能性。非参数连锁分析也支持将帕金森病基因座对应到 12p11.2-q13.1。

Zimprich 等人在 21 个患有帕金森病且遗传模式与常染色体显性遗传相容的高加索家庭中（2004）测试了与 PARK8 区域的联系。两个家庭，一个是德裔加拿大家庭，另一个是内布拉斯加州西部的家庭（Wszolek 等，1995 年），它们自己达到了显着的联系，综合最大多点 lod 得分为 3.33。

Satake 等人在一项全基因组关联研究和 2 项复制研究中对来自日本的 2,011 例病例和 18,381 名对照进行了研究（2009）发现与12q12（p = 2.72 x 10（-8）） 上的 LRRK2 基因（ 609007 ） 密切相关，与 PARK8 有关。谭等人（2010）专门分析了 433 名 PD 患者和 916 名对照者的 PARK8 基因座上的 3 个 SNP，这些患者都是中国人，并孤立证实了与 PARK8 的显着关联。

▼ 分子遗传学

Paisan-Ruiz 等人在 4 个巴斯克家族和 1 个英国家族的常染色体显性遗传 PD 的受影响成员中（2004 年）在 LRRK2 基因中鉴定了 2 个不同的杂合突变（分别为609007.0001和609007.0002）。该病表现出100%的外显率。

在Wszolek 等人最初报道的具有常染色体显性遗传 PD 的内布拉斯加州亲属的受影响成员中（1995），Zimprich 等人（2004）鉴定了 LRRK2 基因中的杂合突变（ 609007.0003 ）。

在 61 个（6.6%） 常染色体显性遗传 PD 家族中的 4 个受影响成员中，Di Fonzo 等人（2005）鉴定了 LRRK2 基因中的杂合 gly2019-to-ser（G2019S; 609007.0006 ） 突变。两个家庭来自意大利，一个来自葡萄牙和巴西。吉尔克斯等人（2005 年）在 482 名无关帕金森病患者中的 8 名（1.6%）中发现了 G2019S 突变。其中五名患者没有该疾病的家族史，这表明该疾病是从头发生或外显率降低。尼科尔斯等人（2005）在 358 个 PD 家族中的 20 个（6%）中发现了 G2019S 突变。在 1 个家族中，1 个同胞是突变杂合子，另一个是纯合子；纯合个体与同胞的临床表现没有差异，并且没有早期疾病发作或更快速的进展。尼科尔斯等人（2005）建议对家族性 PD 患者进行 G2019S 突变的基因筛查。

Funayama 等人在所有 19 名患有 PARK8 的原始日本家庭成员中（Hasegawa 和 Kowa，1997 年）（2005）鉴定了 LRRK2 基因中的杂合突变（ 609007.0007 ）。

法雷尔等人（2005 年）在 786 名特发性帕金森病先证者中的 5 名（0.6%）中发现了 LRRK2 基因的致病突变。四名先证者携带常见的 G2019S 突变。

Paisan-Ruiz 等人（2005 年）在 23 名不相关的常染色体显性帕金森病先证者中的 3 名中发现了 2 种不同的 LRRK2 突变。两名先证者有共同的 G2019S 突变。在对 121 名无关帕金森病患者和 250 名对照者进行的病例对照研究中，Paisan-Ruiz 等人（2005）发现 PD 与所检查的 4 个 LRRK2 多态性中的任何一个之间没有关联。

石原等人（2006 年）发现 26 名 G2019S 突变纯合子的帕金森病患者（包括 20 名突尼斯血统的患者）之间没有可观察到的表型差异，以及报告的突变杂合子患者。此外，3 名临床上未受影响的突尼斯人在 42、45 和 70 岁时是纯合子突变。研究结果不支持基因剂量效应。

阿尔卡莱等人（2010 年）在 953 名 51 岁之前早发性 PD 患者中的 35 名（3.6%）中发现了 G2019S 突变，其中分别包括 77 名和 139 名西班牙裔和犹太人血统的个体。35 名患者中有 4 名具有 G2019S 突变和 PRKN（PARK2；602544）或 GBA 基因（606463）中的另一个突变。

▼ 基因型/表型相关性

阿尔卡莱等人（2009 年）发现 925 名早发性 PD 患者（定义为 51 岁之前的发病年龄）中的 34 名（3.7%）携带 G2019S 突变。与非携带者相比，G2019S 突变携带者更有可能是德系犹太人血统（55.9% 对 11.9%），震颤评分较低（p = 0.03），姿势不稳定性和步态困难评分较高（PIGD；92.3% 对 58.9%，p = 0.003）。与震颤显性表型相比，PIGD 表型通常与更严重的表型和更快的认知衰退速度相关，因此本研究的结果表明对 G2019S 突变携带者的病程有影响。

LRRK2 基因和 GBA 基因的突变通常使德系犹太人血统的个体易患 PD。甘奥尔等人（2010）筛选了一组 600 名德系 PD 患者的常见 LRRK2 G2019S 突变和 8 个 GBA 突变。在所有患者中，117 名（19.5%）为 GBA 突变杂合子，82 名（13.7%）为 LRRK2 G2019S 突变杂合子，其中 8 名患者同时携带 GBA 和 LRRK2 突变。有6名（1.0%）纯合子或复合杂合子GBA突变携带者，1名（0.2%）G2019S患者纯合子。LRRK2 G2019S 或 GBA 突变携带者的平均发病年龄（57.5 和 57.5 岁）明显早于非携带者（61.0 岁）；两个基因都发生突变的 8 人的平均发病年龄相似（57.4 岁）。对具有 G2019S 突变、GBA 突变和这些突变的非携带者的表型比较表明，更多具有 G2019S 突变的患者报告肌肉僵硬/僵硬（p = 0. 007） 和平衡障碍（p = 0.008），而更多的 GBA 突变携带者报告运动迟缓/运动迟缓（p = 0.021）。然而，两组中最常见的症状是震颤（约 50%）。这些结果表明 LRRK2 或 GBA 突变在某些情况下对 PD 的初始症状有明显影响。

▼ 种群遗传学

Orr-Urtreger 等人（2007 年）在 472 名犹太 PD 患者中的 12.3% 和特别是德系犹太人血统的 344 名患者中发现了 14.8% 的杂合 G2019S 突变。在 2.4% 的德系犹太人对照中也检测到了这种突变。Lesage 等人确定的常见共享单倍型（2005）在 97% 的突变携带者中发现。来自伊拉克或摩洛哥的 42 名犹太患者中没有一人携带 G2019S 突变。

船长等人（2005）确定了一个标记 SNP（tSNP） 的子集，它捕获了 LRRK2 中的大多数常见变异。单一 tSNP 和 tSNP 单倍型分析均使用包含 932 名中国个体的大型流行病学匹配的散发病例对照系列，产生了与帕金森病相关的重要证据。作者确定了一种单倍型，当以 2 个拷贝存在时会显着增加疾病风险（优势比 = 5.5；P = 0.0001）。

崔等人（2008 年）在 72 名 50 岁之前发生 PD 的无关韩国患者中没有发现 G2019S 突变，这表明它不是该人群中 PD 的常见原因。

Lesage 等人（2008 年）在 17 名北非家族性 PD 患者中的 7 名（41%）和 119 名散发性 PD 患者中的 40 名（34%）中发现了 G2019S 突变。除 3 名患者为纯合子外，所有患者均为该突变的杂合子。66 名阿尔及利亚对照中有一名（1.5%）是该突变的纯合子，但在 41 岁时没有显示出疾病的证据，这比疾病发病的平均年龄要年轻。

Lesage 等人（2009 年）在 226 名常染色体显性帕金森病先证者中的 22 名（9.7%）中发现了 8 个潜在或已证实的致病突变，其中包括 4 个新突变，其中 182 名来自法国，14 名来自北非。在 13 名（5.8%）先证者中发现了常见的 G2019S 突变，其中 6 名（43%）来自北非。杂合突变 R1441H（ 609007.0008 ） 和 I1371V 分别在 2 个先证者中发现。大多数突变位于LRRK2蛋白的功能域中。一些患者以前曾被报道过。

▼ 动物模型

刘等人（2008 年）发现，在神经元细胞中表达人类 LRRK2 G2019S 突变的果蝇表现出成年发病的多巴胺能神经元丧失、运动功能障碍和早期死亡。LRRK2 的过度表达导致帕金森病的严重程度较轻。用左旋多巴处理突变果蝇可以改善运动障碍，但不能防止多巴胺能细胞的损失。突变蛋白在感光细胞中的表达导致视网膜变性。该研究结果为人类 LRRK2 相关 PD 提供了功能获得性动物模型。

李等人（2010）提供的证据表明，LRRK2 激酶活性的药理学抑制剂在 LRRK2 诱导的神经变性的体外和体内小鼠模型中均具有保护作用。