二氢嘧啶酶; DPYS

5,6-二氢嘧啶酰胺水解酶；二羟丙酸

HGNC 批准的基因符号：DPYS

细胞遗传学位置：8q22.3 基因组坐标（GRCh38）：8:104,379,428-104,467,073（来自 NCBI）

▼ 描述

二氢嘧啶酶（DPYS），也称为 5,6-二氢嘧啶酰胺水解酶，或 DHP（EC 3.5.2.2），是尿嘧啶和胸腺嘧啶三步降解途径中继二氢吡啶脱氢酶（DPYD; 612779）作用后的第二种酶（Hamajima 等，1996）。

▼ 克隆与表达

滨岛等人（1996）从人肝脏 cDNA 文库中分离出编码二氢嘧啶酶的 cDNA 克隆，并从人胎脑 cDNA 文库中分离出 3 个 DPYS 同源物。他们将同源物命名为二氢嘧啶酶相关蛋白（DRP）-1（CRMP1; 602462）、DRP2（DPYSL2; 602463）和 DRP3（DPYSL3; 601168）。519个氨基酸的DPYS蛋白序列与大鼠DPYS蛋白序列90%相同；DRP1-3 与人 DPYS 具有 57% 至 59% 的氨基酸同一性，彼此之间具有 74% 至 77% 的氨基酸同一性。对成人组织的 Northern 印迹分析表明，DPYS 和 DRP1-3 存在差异表达，其中 DPYS 在肝脏和肾脏中以高水平表达，主要为 2.5 kb 转录本，次要为 3.8 kb 转录本。作者讨论了 DPYS 和 DRP1-3 基因与其他生物体中相似基因序列的关系。

▼ 基因结构

人类DPYS基因跨度超过80 kb，包含10个外显子（Hamajima 等人，1998）。

▼

通过荧光原位杂交作图，Hamajima 等人（1998）将 DPYS 基因分配给染色体 8q22。

▼ 分子遗传学

Hamajima 等人在 1 名有症状者和 5 名无症状者中因 DPYS 缺乏而出现二氢嘧啶尿症（DPYSD; 222748）（1998）在DPYS基因中鉴定出1个移码突变和5个错义突变（参见例如613326.0001-613326.0003）。两名未受影响的日本成年同胞经筛查程序鉴定为错义突变纯合子（Q334R；613326.0001）。两名无关的无症状日本婴儿具有相同突变的杂合子，但这种突变在日本人中并不常见。唯一有症状的患者是一名具有畸形特征、发育迟缓和癫痫发作的黎巴嫩女孩（van Gennip 等，1997），她是错义突变纯合子（Y360R；613326.0003）。所有患者都有尿嘧啶、二氢尿嘧啶、胸腺嘧啶、

中岛等人（2017）在 4 名不相关的 DPYS 缺陷患者（1 名中国人和 3 名日本人）中鉴定出 DPYS 基因中的复合杂合突变，包括 4 个新的错义变异（参见，例如 M250I, 613326.0005 和 R490H, 613326.0006）和 1 个新的缺失。临床表现包括无症状到伴有白质减少和脑萎缩的婴儿痉挛症。中岛等人（2017）指出，已报告了 31 名经基因证实患有 DPYS 缺乏症的患者。

Tsuchiya 等人通过对一名日本男孩进行桑格测序，偶然发现该男孩的二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶水平显着升高（2019）鉴定了 DPYS 基因中的复合杂合突变：先前鉴定的 R490H 突变和新的错义突变（V59F; 613326.0007）。父母拒绝进行基因研究。

▼ 等位基因变体（7 个选定示例）：.

0001 二氢嘧啶酶缺乏症
DPYS，GLN334ARG
Hamajima 等人在 2 名患有二氢嘧啶酶缺乏症的无症状日本成年同胞中（DPYSD; 222748）（1998）发现 DPYS 基因外显子 6 中 1001A-G 转换的纯合性，导致 gln334 到 arg（Q334R）的取代。另外两名无血缘关系的日本婴儿也具有相同突变的杂合子。然而，这种突变在日本人群中似乎并不常见。在一名杂合受试者中也检测到了 gly435 至 arg（G435R；613326.0002）错义突变，尽管无法明确确定这 2 个突变是否实际上位于该受试者的不同等位基因上。看来所有这些人都没有症状。COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，两种突变蛋白的酶活性均降低，但只有 G435R 的蛋白水平降低。

.0002 二氢嘧啶酶缺乏症
DPYS，GLY435ARG
用于讨论 Hamajima 等人在二氢嘧啶酶缺乏症（DPYSD; 222748）患者中以复合杂合状态发现的 DPYS 基因中的 gly435-to-arg（G435R）突变（1998），参见 613326.0001。

.0003 二氢嘧啶酶缺乏症
DPYS，TRP360ARG
在一名近亲父母出生的黎巴嫩女孩中，患有二氢嘧啶酶缺乏症（DPYSD; 222748），Hamajima 等人（1998）在 DPYS 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 1078T-C 转变，导致氨基末端保守区域中的 trp360 至 arg（W360R）取代。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。van Gennip 等人之前曾报道过该患者（1997），并有癫痫发作、畸形特征和严重的发育迟缓。COS-7 细胞的体外功能表达研究表明蛋白质水平降低，酶活性降低。滨岛等人（1998）表明突变可能会阻止蛋白质的四聚化。

.0004 二氢嘧啶酶缺乏症
DPYS, ARG412MET
在 2 名患有二氢嘧啶酶缺乏症的摩洛哥兄弟中（DPYSD; 222748），van Kuilenburg 等人（2007）鉴定了 DPYS 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 7 中的 1235G-T 颠换导致 arg412-to-met（R412M）取代，以及 W360R（613326.0003）。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，尽管突变蛋白得到了表达，但这两种突变均没有酶活性。结构分析表明，W360R 突变会损害四聚体的组装，而 R412M 突变会影响氢键，导致不稳定。其中一名兄弟患有言语迟缓和轻度脑白质异常，而另一名兄弟则没有神经系统异常。

.0005 二氢嘧啶酶缺乏症
DPYS、MET250ILE（rs751371011）
Nakajima 等人在新生儿筛查中发现一名日本女孩患有二氢嘧啶酶缺乏症（DPYSD; 222748）（2017）鉴定了 DPYS 基因中的复合杂合突变：外显子 4 中的 c.750G-A 转换，导致 met250 到 ile（M250I）替换，以及外显子 9 中的 c.1469G-A 转换，导致 arg490 到 hiss（R490H; 613326.0006）替换。携带任一变体的重组表达的 DPYS 突变体的功能分析显示残余 DPYS 活性分别为 2.0% 和 0.3%。DPYS 的分子模型表明，点突变可能会导致形成活性位点的环重排，主要影响酶的底物结合和稳定性。患者年龄 5.9 ，无症状。

.0006 二氢嘧啶酶缺乏症
DPYS, ARG490HIS（rs189448963）
用于讨论 DPYS 基因中的 c.1469G-A 转变，导致 arg490 到 his（R490H）取代，这是 Nakaji 在一名二氢嘧啶酶缺乏症（DPYS; 222748）的日本女孩中发现的马等人（2017），参见 613326.0005。

.0007 二氢嘧啶酶缺乏症
DPYS，VAL59PHE
通过桑格测序对一名患有二氢嘧啶酶缺乏症的日本男孩进行测序（DPYS；222748），Tsuchiya 等人（2019）鉴定了 DPYS 基因中的复合杂合突变：R490H（613326.0006）和外显子 1 中的 c.175G-T 颠换，导致 val59 替换为 phe。男孩的二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶水平显着升高。父母拒绝进行基因检测。