先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形和表皮痣

丁香综合症
先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣和骨骼/脊柱异常
丁香综合症

▼ 临床特征

萨普等人（2007）描述了 7 名患有明显明显的过度生长综合征的患者，仅与 Proteus 综合征（176920）有一些相似之处。所有 7 名患者均患有进行性、复杂性和混合性的原发性躯干血管畸形、脂肪组织失调、不同程度的脊柱侧弯以及增大但不严重扭曲的骨结构，但无进行性过度生长。与普罗透斯综合征的骨扭曲特征相反，这些患者的骨扭曲仅发生在接受过重大或根治性手术的身体区域。其中两名患者此前曾被报道患有变形杆菌综合征，其中一名是 Eldredge 等人报道的（1993）和 Biesecker 等人的另一个（1998）和 Jamis-Dow 等人（2004）。萨普等人（2007）指定该病症为先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形，

古切夫等人（2008）描述了一名具有 CLOVE 综合征特征的新生儿，该新生儿还患有半侧巨脑畸形、胼胝体发育不全、上睑下垂、水平眼球震颤和双侧白内障。古切夫等人（2008）建议 McCall 等人报告的案例 2（1992）患有丁香综合症。

Alomar（2009）鉴定了 18 名无关的丁香综合征患者。患者有脂肪肿块，浸润邻近的解剖空间，并与毛细血管、淋巴管、静脉和动静脉血管畸形相关。他们还有又大又宽的脚和手、巨指、宽阔的鞋缝、脊柱侧凸以及其他肌肉骨骼、神经、肾脏和皮肤畸形。他们有病态的椎旁高流量病变和静脉扩张。Alomar（2009）认为 Atalar 等人描述的患者（2006）以及 Ram 和 Noor（1993）最有可能患有丁香综合症。

林德赫斯特等人（2012）描述了 11 名患有先前未描述的进行性节段性过度生长综合征的个体。主要表现为皮下、肌肉和内脏纤维脂肪组织节段性进行性过度生长，伴有骨骼过度生长。8 名患者中有 7 名患有先天性过度生长。受影响个体的严重程度和自然史各不相同。C1患者腰部以下身体大量增生，体重117公斤，腿围100-110厘米。通过双能 X 射线吸收测定法（DXA）评估，她的总肥胖率为 50%，其中主要是腿部肥胖。她的过度生长一直持续到成年。相比之下，患者C2的过度生长仅限于手臂和拇指，而患者N110的过度生长仅限于1脚的2条射线。N7 患者的左下躯干、臀部和腿部有广泛的脂肪瘤，需要截肢。N45 患者下半身纤维脂肪过度生长，包括盆腔肿块包围直肠并伴有便秘。这个人的过度生长一直持续到成年。然而，N68 患者的过度生长在青春期后大部分停止。骨骼过度生长的特征是可变的。其中四个人的骨骼过度生长，但结构保存完好，而其他人的骨骼过度生长则扭曲了。一些人患有周围神经增大、皮肤血管畸形、睾丸或附睾囊肿和鞘膜积液。四个人在未受过度生长影响的区域出现明显的脂肪萎缩，但没有报告胰岛素抵抗或低血糖的证据。

▼ 临床管理

维诺特等人（2018）使用 BYL719（alpelisib）（一种为治疗癌症而开发的 PIK3CA 抑制剂）治疗了 2 名患有严重 CLOVES/PIK3CA 相关过度生长的患者（1 名成人和 1 名儿童）。两名患者在开始治疗后迅速出现明显的临床改善，肿瘤大小、静脉扩张和皮肤病变逐渐缩小。成人的充血性心力衰竭得到改善，儿童的脊柱侧弯得到缓解，并且两者的偏侧肥大均有所减轻。根据这些结果，Venot 等人（2018）使用 BYL719 治疗了另外 17 名患有严重 PIK3CA 相关过度生长的患者（14 名儿童和 3 名成人），所有患者均具有记录的功能获得性 PIK3CA 突变。在 17 名患者中，6 名被诊断患有 CLOVES，2 名患有 MCAP，9 名患有局部过度生长综合征。8 名患者接受雷帕霉素治疗 18 个月，临床或放射学未见改善。BYL719后，所有患者均表现出显着的临床改善。所有患者的病灶尺寸均有所缩小，脊柱侧凸的临床症状也有所改善。经过6个月的治疗，所有患者都还活着，没有进行任何手术。所有 19 名患者均接受了临床试验中使用的最低剂量，成人 250 毫克/天，儿童 50 毫克/天。根据小鼠模型的结果（参见动物模型），所有 19 名患者在随访期结束后仍继续接受 BYL719 治疗。所有患者都还活着，没有进行任何手术。所有 19 名患者均接受了临床试验中使用的最低剂量，成人 250 毫克/天，儿童 50 毫克/天。根据小鼠模型的结果（参见动物模型），所有 19 名患者在随访期结束后仍继续接受 BYL719 治疗。所有患者都还活着，没有进行任何手术。所有 19 名患者均接受了临床试验中使用的最低剂量，成人 250 毫克/天，儿童 50 毫克/天。根据小鼠模型的结果（参见动物模型），所有 19 名患者在随访期结束后仍继续接受 BYL719 治疗。

▼ 动物模型

维诺特等人（2018）通过创建表达显性活性 PIK3CA 转基因的小鼠，并在施用他莫昔芬诱导 Cre 重组后普遍表达 PIK3CA，开发了 CLOVES 小鼠模型。用单剂量他莫昔芬（40 mg/kg）治疗的三周大小鼠开始迅速死亡，第9天死亡率为50%。大多数情况下死亡突然发生，尸检显示腹内和肝脏出血。全身 MRI 显示脊柱侧凸、血管异常、肾囊肿和肌肉肥大。组织学检查显示肝脏脂肪变性伴血管紊乱、脾脏微结构完整性丧失、自发性出血以及肾脏纤维化伴血管异常。维诺特等人（2018）从 Cre 诱导当天开始，每天给突变小鼠口服 BYL719（alpelisib）或安慰剂。虽然所有接受安慰剂治疗的突变小鼠均在 15 天内死亡，但所有接受 BYL719 治疗的突变小鼠在 40 天后仍存活，并且外观明显正常。40天后中断治疗导致所有小鼠迅速死亡。Cre 诱导后 7 天（此时 MRI 已检测到组织异常）给予安慰剂或 BYL719，可提高 BYL719 治疗小鼠的生存率。治疗 12 天后的 MRI 显示脊柱侧凸、肌肉肥大和血管畸形有所改善。为了更忠实地再现在患者中观察到的较低嵌合体，Venot 等人（2018）使用单剂量4mg/kg他莫昔芬诱导Cre重组。这些小鼠存活了 2 个月，然后因多种表型异常而死亡，包括四肢不对称过度生长、播散性大量肿瘤和可见的皮下血管异常。组织学检查显示与人类 PIK3CA 相关过度生长中观察到的相同病变。在临床上可见病变后，用 BYL719 治疗这些小鼠，导致所有可见肿瘤在 2 周内减少并消失，同时体重减轻。值得注意的是，BYL719的停药导致4周内肿瘤复发、血管畸形和不对称肢体肥大。组织学检查显示与人类 PIK3CA 相关过度生长中观察到的相同病变。在临床上可见病变后，用 BYL719 治疗这些小鼠，导致所有可见肿瘤在 2 周内减少并消失，同时体重减轻。值得注意的是，BYL719的停药导致4周内肿瘤复发、血管畸形和不对称肢体肥大。组织学检查显示与人类 PIK3CA 相关过度生长中观察到的相同病变。在临床上可见病变后，用 BYL719 治疗这些小鼠，导致所有可见肿瘤在 2 周内减少并消失，同时体重减轻。值得注意的是，BYL719的停药导致4周内肿瘤复发、血管畸形和不对称肢体肥大。

▼ 分子遗传学

库雷克等人（2012）使用大规模并行测序在 6 名 CLOVE 综合征患者的新鲜、冷冻或固定档案组织中寻找体细胞嵌合突变，并在 PIK3CA 基因中鉴定出 3 种不同的错义突变（171834.0001、171834.0009 和 171834.0010），在来自多个胚胎谱系的受影响组织中，突变等位基因频率范围为 3% 至 30%。Kurek 等人注意到，这 3 个突变先前已在癌细胞中被发现，它们增加了磷酸肌醇 3 激酶的活性（2012）得出结论，CLOVE综合征是由PIK3CA合子后激活突变引起的，并假设CLOVE综合征患者恶变率低是由于大多数细胞内源性PIK3CA表达水平低所致。

林德赫斯特等人（2012）对患有先天性进行性节段性纤维和脂肪组织和骨骼过度生长的未分类综合征的个体的未受影响和受影响的细胞进行 DNA 外显子组测序，并仅在受影响的细胞中鉴定出 PIK3CA 基因中的癌症相关突变 H1047L（171834.0002），突变负荷确定为 8% 至 39%。对另外 10 名具有重叠综合征的个体进行 PIK3CA 测序，在 9 例中发现了 H1047L 改变或另一种癌症相关改变 H1047R（171834.0001）。在 9 名受影响个体中的 7 名中发现了 H1047R 变异，受影响组织和成纤维细胞培养物中的突变负荷范围从不到 1% 到 35%。9 名个体中有 2 名发现了 H1047L 变异，突变负荷范围为 4% 至 49%。9 名受影响个体、其中 6 名个体的父母以及 51 个细胞或组织对照样本的血液和未受影响的组织中不存在突变。Lindhurst 等人将该综合征描述为“未分类”（2012）具有丁香综合征的特征。

▼ 命名法

Sapp 等人（2007）指出，他们在启发式的基础上提出了 CLOVE 综合征这个名称。他们选择这个缩写词是因为它的定义之一是中古英语中的“重量”一词，约为 8 磅。

Alomar（2009）提出了缩写词 CLOVES 综合征，以强调该综合征与主要骨骼/脊柱侧凸和脊柱异常的关联。