半胱天冬酶招募含蛋白9; CARD9

HGNC 批准的基因符号：CARD9

细胞遗传学定位：9q34.3 基因组坐标（GRCh38）：9:136,363,955-136,373,668（来自 NCBI）

▼ 描述

半胱天冬酶募集结构域（CARD）是由 6 或 7 个反向平行 α 螺旋组成的蛋白质模块。它通过高度特异性的蛋白质-蛋白质同质相互作用参与细胞凋亡信号传导。CARD 通过 IKK（例如 IKBKB，603258）复合物诱导核因子 kappa-B（NFKB；164011）活性。CARD9、CARD10（607209）、CARD11（607210）和 CARD14（607211）与 BCL10（603517）相互作用，并参与 NFKB 信号传导复合物。然而，与 CARD10、CARD11 和 CARD14 不同，CARD9 不包含 C 端膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK）结构域（Bertin 等人，2000 年和 Bertin 等人，2001 年总结）。

▼ 克隆和表达

通过在 EST 数据库中搜索包含 CARD 结构域的序列，Bertin 等人（2000）鉴定了编码 CARD9 的 cDNA。推导的 536 个氨基酸的蛋白质与大鼠蛋白质有 88% 相同，包含 N 端 CARD 结构域和中央卷曲螺旋结构域。Northern 印迹分析揭示了 2.1 kb 转录物在脾脏、肝脏、胎盘、肺、外周血白细胞和大脑以及 HL60 癌细胞系中的表达。

▼ 基因功能

使用哺乳动物 2 杂交分析，Bertin 等人（2000）表明 CARD9 选择性地与 BCL10 的 CARD 结构域相互作用，并与其自身结合，表明寡聚化可能在蛋白质功能中发挥作用。免疫印迹和免疫沉淀分析表明，70-kD CARD9 蛋白与巨噬细胞系中的 40-kD BCL10 蛋白相关。荧光显微镜显示点状细胞质表达，其中一些与 BCL10 丝共定位。荧光素酶报告基因分析表明，BCL10 相互作用和 NFKB 的适度激活需要 CARD9 的 CARD 结构域，而不是卷曲螺旋结构域。

格罗斯等人（2006）确定 CARD9 是 dectin-1（606264）信号转导的关键传感器。虽然 CARD9 对于 TLR/MyD88（602170）诱导的反应是可有可无的，但它控制 dectin-1 介导的骨髓细胞激活、细胞因子产生和先天抗真菌免疫。CARD9 与 BCL10 偶联并调节 BCL10-MALT1（604860）介导的由酵母聚糖（一种主要酵母细胞壁成分）诱导的 NFKB 激活。然而，对于使用 CARMA1（607210）作为 BCL10-MALT1 连接的抗原受体信号转导来说，CARD9 是可有可无的。因此，格罗斯等人（2006）得出的结论是，他们的结果定义了一种新的先天免疫途径，并表明先天和适应性免疫细胞中进化上不同的 ITAM 受体使用不同的接头蛋白选择性地接合保守的 BCL10-MALT1 模块。

许等人（2007）发现人胚胎肾细胞中 CARD9 与 NOD2（605956）的表达导致蛋白质的物理关联以及 p38（MAPK14; 600289）和 JNK（MAPK8; 601158）的协同激活。p38 和 JNK 的激活需要 CARD9 的卷曲螺旋结构域，并且 CARD9 和 NOD2 之间的相互作用在 RICK 存在的情况下增强（RIPK2；603455）。

杨等人（2007）表明，VHL（608537）通过充当接头来促进酪蛋白激酶 2（参见 115440）介导的 CARD9（一种 NF-kappa-B 激动剂）的抑制性磷酸化，从而下调 NF-kappa-B 活性。

曹等人使用多种方法（2015）表明 TRIM62（616755）在小鼠和人类中结合 CARD9 的 C 末端。缺乏外显子 11 的 CARD9 不结合 TRIM62，该外显子与预防炎症性肠病（IBD；参见 266600）有关。免疫荧光显微镜证明 TRIM62 与野生型 CARD9 在小鼠和人类细胞中共定位。免疫沉淀分析表明 TRIM62 通过 lys27 连接泛素化 CARD9。Trim63 -/- 小鼠对热灭活的白色念珠菌的反应导致促炎通路激活受损，并且在活白色念珠菌感染后，肾脏、脾脏和肝脏中的菌落增加，死亡率增加。与 Card9 -/- 小鼠类似，Trim62 -/- 小鼠也更容易受到葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的影响。曹等人。

▼ 分子遗传学

在一个大型近亲伊朗家族中，Glocker 等人将常染色体隐性慢性皮肤粘膜念珠菌病对应到染色体 9（CANDF2；212050）（2009）分析了候选基因 CARD9 并鉴定了受影响个体中无义突变（Q295X; 607212.0001）的纯合性。功能研究表明，Q295X 会损害抗真菌模式识别受体 dectin-1（CLEC7A；606264）的先天信号传导。

有关 CARD9 基因变异与预防克罗恩病和溃疡性结肠炎之间可能关联的讨论，请参阅 266600。

Drewniak 等人在一名患有慢性都柏林念珠菌脑膜脑炎的 13 岁亚洲女孩中（2013）鉴定了 CARD9 基因 G72S（607212.0002）和 R373P（607212.0003）中 2 个错义突变的复合杂合性。对患者细胞的研究表明，CARD9 缺陷会导致宿主防御侵袭性真菌感染的选择性缺陷，这是由于吞噬细胞杀伤受损，与活性氧的产生无关。

Lanternier 等人在来自阿尔及利亚、突尼斯和摩洛哥血统的 8 个患有深度皮肤癣菌病家族的受影响个体中（2013）分析了候选基因 CARD9，并鉴定了其中 7 个家族的无义突变（Q289X；607212.0004）的纯合性；来自第八个家庭的患者为 CARD9 错义突变纯合子（R101C; 607212.0005）。

▼ 动物模型

Hsu 等人（2007）发现Card9缺陷小鼠没有明显的解剖缺陷。然而，在细菌和病毒感染后，突变型巨噬细胞在 p38 和 Jnk 的激活方面存在缺陷，但在 Nfkb 的激活方面则没有缺陷。缺乏Card9的小鼠在静脉感染后未能清除细胞内病原体单核细胞增生李斯特氏菌。感染后早期，他们的血清 Tnf（191160）和 Il6（147570）检测不到，但在感染后期检测到高水平的这些细胞因子。循环 Ifng（147570）与野生型小鼠相当。许等人（2007）得出结论，CARD9 在 NOD2 介导的 p38 和 JNK 激活中对细胞内病原体的先天免疫反应具有关键功能。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 念珠菌病、家族性、2
CARD9、GLN295TER
Glocker 等人在伊朗一个大近亲家庭的 4 名受影响成员中分离出常染色体隐性慢性皮肤粘膜念珠菌病，对应到染色体 9（CANDF2；212050）（2009）鉴定了 CARD9 基因外显子 6 中 C 到 T 转变的纯合性，导致 gln295 到 ter（Q295X）取代。其他 18 名未受影响的家庭成员要么是杂合子，要么不携带 Q295X 突变，并且在 50 名不相关的伊朗对照者或 180 名不相关的白种人对照中未发现该突变。基于 Card9 -/- 小鼠骨髓细胞遗传重建的功能研究表明，Q295X 是一种功能丧失突变，会损害抗真菌模式识别受体 dectin-1（CLEC7A; 606264）的先天信号传导。

.0002 念珠菌病，家族性，2
CARD9，GLY72SER
Drewniak 等人在一名患有慢性都柏林念珠菌脑膜脑炎（CANDF2; 212050）的 13 岁亚洲女孩中（2013）鉴定了 CARD9 基因中 c.214G-A 转换的复合杂合性，导致 gly72-to-ser（G72S）取代，以及 c.1118G-C 转换，导致 arg373-to-pro（R373P; 607212.0003）取代。两种取代均涉及高度保守的残基，并且在 100 个对照中均未发现。病人被收养；收养机构报告称，她的亲生父母已年过40，身体健康，拒绝提供DNA进行检测。患者中性粒细胞表现出选择性杀灭白色念珠菌的缺陷，具有异常的超微结构吞噬溶酶体和菌丝生长；杀伤缺陷与还原 NAD 磷酸氧化酶系统产生的活性氧无关。

.0003 念珠菌病，家族性，2
CARD9，ARG373PRO
用于讨论 Drewniak 等人在慢性都柏林念珠菌脑膜脑炎（CANDF2; 212050）患者中以复合杂合状态发现的 CARD9 基因中的 arg373-to-pro（R373P）突变（2013），参见 607212.0002。

.0004 念珠菌病，家族性，2
CARD9，GLN289TER
在来自阿尔及利亚和突尼斯血统的 7 个患有深部皮肤癣菌病（CANDF2; 212050）的受影响个体中，包括 Boudghene-Stambouli 和 Merad-Boudia（1998）、Lanternier 等人先前研究的阿尔及利亚家族（2013）鉴定了 CARD9 基因外显子 6 中 c.865C-T 转变的纯合性，导致卷曲螺旋结构域中的 gln289-to-ter（Q289X）取代。对培养的患者单核细胞衍生的树突状细胞进行蛋白质印迹或流式细胞术分析，未检测到 CARD9 蛋白。与对照组相比，白色念珠菌和酿酒酵母刺激后患者全血细胞产生的 IL6（147620）明显较低，并且患者中表达 IL17A（603149）的 T 细胞明显少于对照组。该突变与家族中的疾病完全分离，在 100 个突尼斯人、83 个阿尔及利亚人或 138 个摩洛哥人的对照中，在 1,000 多个外显子组中，或者在 Ensembl、1000 个基因组计划或人类基因突变数据库中均未发现该基因。对来自该家族的 7 名无关患者的 SNP 分析揭示了 CARD9 周围常见的纯合单倍型；兰特尼尔等人（2013）估计患者最近的共同祖先生活在大约 975 年前。

.0005 念珠菌病，家族性，2
CARD9，ARG101CYS
Lanternier 等人的 40 岁男性患有深部皮肤癣菌病，而他的 39 岁姐姐则患有慢性甲癣和癣（CANDF2; 212050），其父母是摩洛哥近亲所生（2013）鉴定了 CARD9 基因外显子 3 中 c.301C-T 转变的纯合性，导致 arg101 到 cys（R101C）取代。流式细胞术分析显示，与对照相比，单核细胞衍生的树突状患者细胞中的 CARD9 水平降低。与对照组相比，白色念珠菌和酿酒酵母刺激后患者全血细胞产生的 IL6（147620）明显较低，并且患者中表达 IL17A（603149）的 T 细胞明显少于对照组。未受影响的母亲和 4 名未受影响的同胞为突变杂合子；无法从他们已故的父亲身上获取 DNA。在 138 名摩洛哥人中未发现该突变。