吡咯啉-5-羧酸还原酶1; PYCR1

PRO3、酵母、人类补体

HGNC 批准的基因符号：PYCR1

细胞遗传学位置：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:81,932,390-81,937,299（来自 NCBI）

▼ 说明
Pyrroline-5-carboxylate reductase ( EC 1.5.1.2 ) 是一种线粒体酶，可催化脯氨酸生物合成的最后一步，并使用 NADH 作为辅因子将 Pyroline-5-carboxylate (P5C) 还原为 L-脯氨酸（De Ingeniis 等人总结）。，2012）。

▼ 克隆与表达
多尔蒂等人(1992)通过补充酿酒酵母突变株 ('pro3') 中脯氨酸营养缺陷型克隆了 cDNA。1,810 bp cDNA 与人类细胞系样本中的 1.85 kb mRNA 杂交，并预测出 319 个氨基酸、33.4 kD 的蛋白质。

德英吉尼斯等人(2012)报道，319 个氨基酸的PYCR1蛋白与 PYCR2 ( 616406 ) 相似度为 84%。对分级的 Lu1205 人黑色素瘤细胞进行的蛋白质印迹分析表明，PYCR1是一种线粒体蛋白。

▼ 测绘
通过体细胞杂交，Dougherty 等人。De Ingeniis 等(1992)将PYCR1基因映射到 17 号染色体(2012)报道PYCR1基因定位于染色体 17q25.3。

▼ 基因功能
梅里尔等人(1989)研究了人红细胞吡咯啉-5-羧酸还原酶的特性。他们的结论是，除了催化吡咯啉生物合成中必需的最终单向步骤的传统作用外，该酶可能在包括人类红细胞在内的某些细胞类型中的 NADP(+) 生成中发挥生理作用。

逆转等人(2009)报道PYCR1蛋白与多种线粒体标记物共定位，包括δ-1-吡咯啉-5-羧酸合成酶(P5CS；138250 )，其也属于脯氨酸代谢途径。非洲爪蟾和斑马鱼的直系同源基因的敲低会导致表皮发育不全和起泡，并伴随着细胞凋亡的大量增加。

脯氨酸可以从谷氨酸或鸟氨酸开始合成，并且两条途径均与 PYCR 底物 P5C 的合成汇合。De Ingeniis 等人使用蛋白质印迹分析(2012)发现Lu1205细胞具有相对较高的PYCR1、PYCR2和PYCRL表达( 616408 )。通过小干扰RNA敲低Lu1205细胞中的PYCR1和PYCR2，降低了脯氨酸与谷氨酸的比率，表明PYCR1和PYCR2都有助于从谷氨酸生物合成脯氨酸。相反，PYCRL的敲除降低了脯氨酸与鸟氨酸的比率，表明PYCRL参与了脯氨酸合成的鸟氨酸途径。PYCR1对通过鸟氨酸途径合成脯氨酸有很小的贡献。德英吉尼斯等人(2012)得出结论，PYCR1主要用于从谷氨酸生物合成脯氨酸。

洛艾萨-普赫等人(2016)利用核糖体分析来检测限制性氨基酸并开发了 diricore，这是一种用于密码子阅读的差异核糖体测量的程序。他们首先使用代谢抑制剂和营养剥夺试验证明了 diricore 的功能和限制。值得注意的是，用L-天冬酰胺酶处理引发了天冬酰胺密码子处的特异性双核信号和高水平的天冬酰胺合成酶（ASNS；108370）。洛艾萨-普赫等人(2016)随后将 diricore 应用于肾癌，并发现了指示限制性脯氨酸的信号。至于天冬酰胺，这一观察结果与高水平的PYCR1（脯氨酸生产中的关键酶）有关，表明存在允许肿瘤扩张的补偿机制。事实上，PYCR1是由脯氨酸前体缺乏诱导的，当脯氨酸受到限制时，它的抑制会减弱肾癌细胞的增殖。高PYCR1常见于浸润性乳腺癌。在该肿瘤的体内模型系统中，作者还发现了指示限制性脯氨酸的信号，并表明 CRISPR 介导的PYCR1敲除可阻止该系统中的致瘤生长。

▼ 分子遗传学
常染色体隐性皮肤松弛IIB型

在 2 个法国阿卡迪亚血统的加拿大海事家庭的受影响成员中，患有常染色体隐性遗传性皮肤松弛症 IIB 型（ARCL2B；612940），Guernsey 等人(2009)鉴定出PYCR1基因 ( 179035.0001 )中的纯合突变，导致蛋白质功能丧失。

在近亲家庭中分离出常染色体隐性皮肤松弛症，包括Al-Gazali 等人之前报道的家庭(2001)，哈马米等人(2005)，南达等人(2008)和Rajab 等人(2008)，Reversade 等人( 2009 )鉴定了PYCR1基因中的突变的纯合性或复合杂合性(参见例如179035.0002-179035.0008 )。

常染色体隐性皮肤松弛症 IIIB 型

Kunze 等人在 2 个家庭中诊断出患有 de Barsy 综合征 (ARCL3B; 614438 ) (1985)，Reversade 等人(2009)鉴定了PYCR1基因突变的纯合性( 179035.0009、179035.0010 )。

林等人(2011)鉴定了de Barsy 综合征患者PYCR1基因中移码和错义突变的复合杂合性( 179035.0011 , 179035.0012 )。

▼ 等位基因变异体（ 12 个精选示例）：

.0001 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIB 型
PYCR1 , ARG266GLN
在 2 个法国阿卡迪亚血统的加拿大海事家庭的受影响成员中，患有常染色体隐性遗传性皮肤松弛症 IIB 型（ARCL2B；612940），Guernsey 等人(2009)在PYCR1基因的外显子 6 编码的最后一个氨基酸中鉴定出纯合的 797G-A 转换，导致 arg266 到 gln (R266Q) 取代。对患者血液淋巴细胞 RNA 的研究表明，该突变影响了外显子 6 供体剪接位点，导致外显子 6 跳过并删除了PYCR1蛋白的 54 个氨基酸，包括保守的还原酶特征。该突变还在下游外显子中产生了强制性移码，导致过早终止。研究结果表明，PYCR1功能的丧失是导致该表型的原因。在 96 个对照中未发现该突变，但在 142 个海洋种群对照样本中的 1 个中发现杂合性突变，这与该种群中的创始人效应一致。该表型的特点是皮肤松弛、起皱、弹性降低、关节松弛和轻度颅面畸形。没有代谢异常。

.0002 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIB 型
PYCR1、GLY206TRP
Hamamy 等人先前描述，一名巴勒斯坦女孩患有宫内生长迟缓、皮肤松弛、胼胝体发育不全、智力低下和手足徐动 (ARCL2B；612940 ) (2005)，Reversade 等人(2009)鉴定了PYCR1基因外显子 5 中 616G-T 颠换的纯合性，导致 gly206 到 trp (G206W) 取代。对皮肤成纤维细胞的分析表明，相对于对照细胞，蛋白质丰度有所减少。

.0003 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIB 型
PYCR1 , 22-BP DEL, NT617
3 名巴勒斯坦同胞患有宫内生长迟缓、皮肤松弛、髋关节脱位、骨质减少、胼胝体轻度异常和轻度智力低下 (ARCL2B; 612940 )，由表亲父母出生，此前由Al-Gazali 等人报道(2001)，Reversade 等人(2009)鉴定了包含PYCR1基因外显子 5 的外显子-内含子边界的 22 bp 缺失 (617_633+6del) 的纯合性。

.0004 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIB 型
PYCR1 , ARG266GLN
最初由Nanda 等人报道，来自 2 个不相关的近亲科威特家庭的3 名患有宫内生长迟缓、皮肤松弛、髋关节脱位、疝气、骨质减少和智力低下的儿童 (ARCL2B; 612940 ) (2008)，Reversade 等人(2009)鉴定了PYCR1基因外显子 6 中 797G-A 转变的纯合性，导致 arg266 到 gln (R266Q) 取代，预计会通过改变外显子 3-prime 末端的不变供体剪接位点来影响剪接6.

.0005 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIB 型
PYCR1、3 -BP DEL、NT797+2
在患有宫内生长迟缓、皮肤松弛、疝气、胼胝体异常和智力低下的约旦家庭受影响成员中（ARCL2B；612940），以及患有宫内生长迟缓、皮肤松弛、疝气、骨质减少、语体发育不全的叙利亚患者Al-Gazali等人先前报道过胼胝体和智力低下(2001)，Reversade 等人(2009)鉴定了PYCR1基因内含子 6 中剪接位点缺失 (797+2_797+5del) 的纯合性，预计会导致 K215_D319del。对 1 名受影响的约旦人的皮肤成纤维细胞的分析显示，PYCR1蛋白水平大幅降低。

.0006 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIB 型
PYCR1 , 1-BP DEL, 11G
Reversade 等人在一位患有宫内生长迟缓、先天性皮肤松弛、疝气、骨质减少和精神发育迟滞的意大利患者中 (ARCL2B; 612940 ) (2009)鉴定出PYCR1基因外显子 1 中 1 bp 缺失 (11delG) 的复合杂合性，导致移码和提前终止密码子，以及外显子 4 中的 355C-G 颠换，导致 arg119 变为甘氨酸（R119G；179035.0007）替换。对患者皮肤成纤维细胞的分析显示PYCR1蛋白水平大幅降低。

.0007 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIB 型
PYCR1 , ARG119GLY
讨论Reversade在患有宫内生长迟缓、先天性皮肤松弛、疝气、骨质减少和精神发育迟滞 (ARCL2B; 612940 )的患者中以复合杂合状态发现的PYCR1基因中的 arg119-to-gly (R119G) 突变等人(2009)，参见179035.0006。

.0008 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIB 型
PYCR1 , ARG119HIS
来自阿曼近亲家庭的 3 名同胞患有先天性皮肤松弛、长骨弯曲、骨质减少导致的多处骨折和智力低下 (ARCL2B; 612940 )，最初由Rajab 等人报道(2008)，Reversade 等人(2009)鉴定了PYCR1基因外显子 4 中 356G-A 转变的纯合性，导致 arg119 到 hiss (R119H) 取代。

.0009 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIB 型
PYCR1 , ARG251HIS
Reversade 等人在一位来自美国的患有宫内生长迟缓、皮肤松弛、髋关节脱位、疝气、胼胝体异常、智力低下和白内障的患者中，被诊断为 de Barsy 综合征 (ARCL3B; 614438 ) (2009)鉴定了PYCR1基因外显子 6 中 752G-A 转变的纯合性，导致 arg251 到 hiss (R251H) 取代。对皮肤成纤维细胞的分析表明，相对于对照细胞，蛋白质丰度有所减少。

.0010 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIB 型
PYCR1 , ALA257THR
澳大利亚一个家庭的 3 名同胞患有常染色体隐性皮肤松弛和白内障，被 Kunze 等人诊断为 de Barsy 综合征 (ARCL3B; 614438 ) (1985)，Reversade 等人(2009)鉴定了PYCR1基因外显子 6 中 769G-A 转变的纯合性，导致 ala257 至 thr (A257T) 取代。

.0011 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIB 型
PYCR1，1 -BP DEL，345C
Lin 等人在一名患有 de Barsy 综合征（ARCL3B；614438）的患者中，其父母为非近亲结婚的中国人(2011)鉴定了PYCR1基因中的复合杂合突变：他从父亲那里继承了PYCR1基因外显子 4 中的 345delC 突变，导致移码和提前终止 (Pro115fsTer7)；他从母亲那里继承了错义突变（G248E；179035.0012）。

.0012 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IIIB 型
PYCR1、GLY248GLU
Lin 等人在一名患有 de Barsy 综合征（ARCL3B；614438）的患者中(2011)鉴定出PYCR1基因中的复合杂合突变：遗传自其父亲的移码突变 ( 179035.0011 )，以及遗传自其母亲的外显子 6 和外显子 8 中分别为 743G-A 和 889G-A 的 2 个顺式突变。外显子 8 转变导致 gly248 到 glu (G248E) 取代，由于 gly248 在所检查的多个物种中高度保守，因此被认为是与疾病相关的突变。