受体酪氨酸激酶样孤儿受体 2； ROR2

神经营养酪氨酸激酶，受体相关 2；NTRKR2

HGNC 批准的基因符号：ROR2

细胞遗传学位置：9q22.31 基因组坐标（GRCh38）：9:91,722,597-91,950,227（来自 NCBI）

▼ 描述

受体酪氨酸激酶（RTK），包括 ROR1，是跨膜糖蛋白的一个大超家族，充当细胞表面受体。RTK 在控制最基本的细胞过程中发挥着重要作用，包括细胞增殖、分化、迁移和代谢（Afzal 和 Jeffery 总结，2003 年）。

▼ 克隆和表达

通过使用基于 NTRK1（191315）和 NTRK2（600456）保守区域的引物进行简并 PCR，Masiakowski 和 Carroll（1992）鉴定了 TRK 家族的另外 2 个成员：NTRKR1（ROR1; 602336）和 NTRKR2，也称为 ROR2。Masiakowski 和 Carroll（1992）表明 NTRKR2 编码预测的 943 个氨基酸的蛋白质，具有体外蛋白激酶活性。

受体酪氨酸激酶通常通过启动特定细胞谱系中的信号级联而在这些谱系中发挥关键作用。许多谱系限制性受体酪氨酸激酶最初被鉴定为与已知受体同源的“孤儿”，随后才用于鉴定其未知的生长因子。德基亚拉等人（2000）鉴定了一个这样的孤儿，由 Ror2 编码。他们报告说，小鼠 Ror2 的破坏会导致严重的骨骼异常，基本上所有软骨内衍生的骨骼都会缩短或畸形，尽管程度不同。此外，他们发现 Ror2 在所有发育中的软骨原基的软骨细胞中选择性表达，在初始生长和模式化过程中至关重要，并且随后在成熟生长板的增殖软骨细胞中表达。正常扩展需要的地方。因此，Ror2 编码一种受体样酪氨酸激酶，该激酶在软骨细胞谱系中选择性表达，并且对于软骨细胞谱系尤其重要。

▼ 测绘

1998 年，Deloukas 等人通过在 2 个孤立组上进行 D9S1842 和 D9S196 之间的辐射杂交作图，将 ROR2 基因定位到染色体 9q22。Oldridge 等人于 2000 年通过 FISH 分析证实了 ROR2 基因定位于染色体 9q22。

小鼠 Ror2 基因定位于 13 号染色体，位于与人类 9q 染色体保守同线性的区域（Oishi 等，1999）。

▼ 基因功能

Mikels 和 Nusse（2006）使用小鼠蛋白证明 Ror2 是 Wnt5a（164975）的受体，可抑制典型的 Wnt 信号传导。

▼ 分子遗传学

短指畸形，B1 型

遗传性肢体畸形为鉴定参与肢体发育的基因提供了宝贵的资源（Innis 和 Mortlock，1998；Manouvrier-Hanu 等，1999）。B 型短指（BDB1；113000）是一种常染色体显性遗传疾病，是最严重的短指，其特征是手指和脚趾的终末缺陷。在 BDB 的典型形式中，拇指和大脚趾不受影响，有时会变宽或部分重复。BDB1 基因座被对应到 9q22，间隔为 7.5 cM（Gong 等，1999；Oldridge 等，1999）。奥尔德里奇等人（2000）在 943 个氨基酸的 ROR2 蛋白的 7 个氨基酸片段中鉴定出不同的杂合突变（2 个无义，1 个移码），所有这些突变都预测紧接在酪氨酸激酶结构域之后的蛋白的细胞内部分被截短。这些突变的局部性质表明它们赋予了特定的功能增益。奥尔德里奇等人（2000）通过证明 2 名 9q22 缺失（包括 ROR2）杂合的患者没有表现出 BDB，获得了进一步的证据。小鼠直系同源物 Ror2 在肢体发育早期的表达表明 BDB 是骨骼模式的主要缺陷。

Schwabe 等人在 5 个患有 BDB 的家庭中（2000）在ROR2中发现了4个新的突变：2个移码（参见例如602337.0008）、1个剪接突变和1个无义突变。这些突变预示着该蛋白在酪氨酸激酶（TK）结构域之前和之后的 2 个不同区域内会被截断，从而导致该蛋白的细胞内部分完全或部分丢失。具有远端突变的患者比具有近端突变的患者具有更严重的表型。

巴切利等人（2003）回顾了威尔士大家族的 4 名受影响成员，他们患有显性遗传的孤立性短指，由 Schott（1978）首次描述，他将其命名为伴有指甲发育不良的遗传性短指。尽管 Schott（1979）认识到受影响个体的手的外部和放射学外观与 B1 型短指非常相似，但他坚持认为，这种疾病可以通过完全不涉及足部来与 BDB1 区分开来。巴切利等人。然而，（2003）发现，除了 BDB 典型的手部异常之外，受影响的威尔士血统成员也有微妙但明确的足部受累，包括第二至第五脚趾轻度缩短，偶尔指甲发育不全，以及临床上明显的远端并指畸形。面部表情也是典型的BDB，包括短人中和突出的鼻子，鼻子高高，鼻尖呈球根状。ROR2 的直接测序表明存在无义突变（W749X; 602337.0009）。外显子 9（2247G-A）中的杂合 G 到 A 转换是导致过早停止的原因。在具有典型 BDB 的德国家族中也报道了密码子 749 的相同无意义变化，尽管该家族中潜在的碱基变化不同（2246G-A）。

在一个具有轻度 BDB1 表型的土耳其大家族中，已知 NOG（602991）和 GDF5（601146）基因突变呈阴性，Kjaer 等人（2009）鉴定了 ROR2 基因中的杂合截短突变（602337.0013）。

Robinow 综合征，常染色体隐性遗传 1

常染色体隐性遗传 Robinow 综合征-1（RRS1；268310）是一种严重的骨骼发育不良，伴有四肢骨骼普遍缩短、脊柱节段性缺损、短指和面部外观畸形。阿夫扎尔等人（2000）将这种疾病中的基因突变体定位到 9q22，该区域与常染色体显性 B 型短指病基因座重叠。编码受体酪氨酸激酶的 ROR2 的鉴定，作为 B 型短指病和 Ror2 基因插入纯合子小鼠中体矮化中的突变基因，使该基因成为常染色体隐性遗传 Robinow 综合征的候选基因。阿夫扎尔等人（2000）报道了来自3个不相关的近亲家族的受影响个体的ROR2胞内和胞外结构域中的纯合错义突变（例如，602337.0005），以及Q502X突变（602337.0005）。0004），该方法在来自阿曼 7 个家庭的 14 名患者中去除了该基因所有后续 3-prime 区域中的酪氨酸激酶结构域。这些突变的性质表明这种形式的 Robinow 综合征是由 ROR2 活性丧失引起的。对 3 个不同结构域（包含卷曲样、kringle 和酪氨酸激酶基序）突变的鉴定表明，这些都是 ROR2 功能所必需的。

范·博克霍文等人（2000）还将常染色体隐性 Robinow 综合征对应到染色体 9q21-q22，并在 10 个土耳其血统家庭和 1 个巴基斯坦血统家庭的队列中检测到纯合 ROR2 突变。

图凡等人（2005）报道了 2 名常染色体隐性 Robinow 综合征患者和 ROR2 基因突变：一名纯合子缺失（602337.0010），另一名复合杂合子错义（R184C; 602337.0005）和无义（R119X; 602337.0011）突变。

通过生物信息学分析和免疫沉淀研究，Chen 等人（2005）表明内质网（ER）滞留是 Robinow 综合征 1 的潜在机制。具体来说，与常染色体隐性遗传 Robinow 综合征相关的 ROR2 突变等位基因（包括 R184C 突变）保留在 ER 内，而野生型和非致病性等位基因则被输出到质膜。

阿里等人在患有常染色体隐性罗宾诺综合征的无亲缘关系的男孩和女孩中（2007）分别鉴定了位于 ROR2 基因胞外卷曲样结构域近端区域的不同错义突变的纯合性。在 HeLa 细胞研究中，作者证明突变蛋白保留在内质网中，无法到达质膜。Ali 等人注意到 ROR2 的胞外卷曲状富含半胱氨酸结构域中出现了由 Robinow 引起的突变（2007）表明，在从 ER 导出 ROR2 之前，对该结构域的正确折叠有严格的要求。

在来自同一大家庭的 2 对患有 Robinow 综合征的同胞中，Brunetti-Pieri 等人（2008）鉴定了包含 ROR2 基因外显子 6 和 7 的缺失的纯合性（602337.0012）；所有 4 个未受影响的父母都是杂合子缺失。

▼ 基因型/表型相关性

Van Bokhoven 和 Brunner（2002）指出，等位基因突变引起的疾病不同表型的机制可以通过显性 BDB 和隐性 Robinow 综合征来说明，这两种综合征分别由 ROR2 基因的功能获得性突变和功能丧失性突变引起。

Afzal 和 Jeffery（2003）总结了导致常染色体隐性 Robinow 综合征和常染色体显性 BDB 的 ROR2 基因缺陷，并讨论了可能的基因型-表型相关性。

伴有手足严重畸形的隐性罗宾诺综合征

在一个大型土耳其亲属中，至少 6 代以上的许多成员都具有 BDB1 优势，Schwabe 等人（2000）描述了一名男性，其近亲父母出生的 BDB1 是纯合的，在 TK 结构域附近有 5 bp 缺失，导致 arg441 残基发生移码（602337.0008）。他的表型类似于一种极端形式的短指畸形，指骨和掌骨/跖骨广泛发育不全/发育不全，并且没有指甲。此外，他还患有椎骨异常、短肢畸形（短臂）和室间隔缺损——这些特征让人想起罗宾诺综合征。该患者的表型表明存在特定的突变效应，这种效应不能用简单的单倍体不足来解释，并且与 Robinow 综合征中的表型不同。

施瓦泽等人（2009）报道了一名阿曼患者的 ROR2 基因（602337.0014）中存在 R441X 突变，该患者表现出 Robinow 综合征的特征，并伴有复杂、对称的手部短-同步-多指畸形和足部少趾畸形，且缺少 2 至 4 个脚趾。阿曼父母身体健康，没有 Robinow 综合征或 BDB1 的特征，并且与具有相同部落背景的母亲有远亲关系。R441X 突变位于与 arg441 移码突变相同的位置。一系列突变转录本的转染实验表明，隐性 Robinow 综合征（RRS）突变蛋白，如 Q502X 和 W720X（602337.0006），丰度较低并保留在细胞内，而 BDB1 突变体，如 W749X，则稳定且主要位于细胞膜上。移码突变和 R441X 突变都显示出具有膜定位的中间模式，但也具有高 ER 保留，尽管 R441X 突变体比移码突变体具有显着较低的总蛋白水平和较少的膜相关蛋白。BDB1 的严重程度、突变位置和膜相关 ROR2 的数量之间存在相关性。膜蛋白组分定量揭示了与临床表型相关的分布梯度和稳定性。这种渐进模型通过将 RRS 和 BDB1 小鼠模型杂交得到证实，产生表现出中间表型的双杂合动物。施瓦泽等人（2009）提出了一个模型，其中 ROR2 突变的表型结果由 2 个阈值水平决定：蛋白质保留/降解的程度决定了 RRS 表型，而到达质膜的突变蛋白的量决定了 BDB1 表型的严重程度。两种效应的混合可以导致功能获得和功能丧失的平衡，从而导致重叠的表型。

▼ 动物模型

Takeuchi 等人（2000）培育了 Ror2 基因突变的小鼠，并观察到纯合突变小鼠在出生后立即死亡，表现出侏儒症、严重发绀、四肢和尾巴较短。整体原位杂交分析表明，除了发育中的神经系统外，Ror2还在鳃弓、心脏、肢体/尾芽中表达。Ror2缺陷小鼠存在心脏间隔缺陷和骨骼异常，包括较短的四肢、椎骨和面部结构，其中远端部分存在特殊缺陷。竹内等人（2000）得出结论，Ror2在心脏发育和四肢/尾部形成中发挥重要作用，特别是心脏间隔形成以及四肢和尾部远端部分的骨化。

诺米等人（2001）培育出同时缺乏 Ror1 和 Ror2 基因的双突变小鼠。使用骨骼制剂，他们观察到Ror1/Ror2双突变小鼠表现出比Ror2突变小鼠更严重的骨骼异常，包括胸骨缺损、耻骨联合发育不良。心脏切片的组织学分析表明，双突变小鼠表现出大动脉完全转位，这是在任一单突变小鼠中都没有观察到的现象。诺米等人（2001）得出结论，Ror1 和 Ror2 在功能上是冗余的，并且它们在骨骼和心脏发育中在遗传上相互作用。

大石等人（2003）发现 Ror2 缺失和 Wnt5a（164975）缺失的小鼠均表现出侏儒症、面部异常、四肢和尾巴短、肺和生殖器发育不良以及室间隔缺损。体外结合测定表明，Wnt5a 与 Ror2 结合并激活非经典 Wnt 通路。研究结果表明，Wnt5a 和 Ror2 在物理和功能上相互作用，并表明 Ror2 作为 Wnt5a 的受体来激活非经典 Wnt 信号传导。

施瓦贝等人（2004）分析了 Ror2 -/- 小鼠作为 Robinow 综合征发育病理学的模型。他们证明突变小鼠的椎骨畸形是由于前体中胚层的减少和体细胞发生的缺陷造成的。小鼠中体肢体缩短是软骨细胞分化受到干扰的结果。颅面表型是由中线生长缺陷引起的。Ror2 在 Ror2 -/- 小鼠生殖结节中的表达及其尺寸的减小表明 Ror2 参与生殖器发育。施瓦贝等人（2004）得出结论，ROR2 在发育过程中的多个位点至关重要，并且 Ror2 -/- 小鼠为研究 Robinow 综合征个体的潜在发育畸形提供了合适的模型。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 短指，B1
ROR2 型，TYR755TER
在患有 B 型短指（BDB1；113000）的家庭受影响成员中，Oldridge 等人（2000）发现 ROR2 基因中 2265C-A 颠换的杂合性，导致 tyr755-to-ter 突变。

哈马米等人（2006）报道了一名患有 B 型短指症的约旦男子，他具有杂合 Y755X 突变。他患有严重的疾病，具有典型的短指畸形和特殊的面部特征，包括突出的鼻子、高鼻梁、鼻翼发育不良和高腭弓。他 3 岁受影响的儿子也有这种突变。

.0002 短指，B1 型
ROR2，TRP749TER
在患有 B 型短指（BDB1；113000）家族的受影响成员中，Oldridge 等人（2000）发现 ROR2 基因中 2246G-A 转变的杂合性，导致 trp749 到 ter（W749X）的变化。

威尔士家族中也描述了相同的 W749X 取代，该家族首先由 Schott（1978）描述为患有一种他称之为遗传性短指伴指甲发育不良的病症，但该病例中的碱基变化是杂合的 2247G-A 转变（602337.0009）。

.0003 短指，B1
ROR2 型，1-BP DEL，2249G
在患有 B 型短指（BDB1；113000）的家庭受影响成员中，Oldridge 等人（2000）在 ROR2 基因中发现了一个 1-bp 缺失 2249delG，导致第一个终止密码子之前在 gly750 处发生移码，并富含 23 个新氨基酸的精氨酸/脯氨酸序列。表型还包括皮肤并趾症。

吕等人（2009）报道了一个具有相似表型的中国家系，包括皮肤并趾症，具有相似的突变（2243delC; 602337.0014）。

.0004 ROBINOW 综合征，常染色体隐性遗传 1
ROR2，GLN502TER
在来自阿曼 7 个家庭的 14 名隐性 Robinow 综合征（RRS1；268310）患者中，Afzal 等人（2000）在 ROR2 基因的外显子 9 中发现了一个 gln502-to-ter（Q502X）无义突变，该突变去除了酪氨酸激酶结构域和所有后续的 3-prime 区域。

.0005 ROBINOW 综合征，常染色体隐性遗传 1
ROR2，ARG184CYS
在 3 名患有常染色体隐性遗传 Robinow 综合征的巴西同胞中（RRS1；268310），Afzal 等人（2000）在 ROR2 基因的外显子 5 中发现了 550C-T 转换，导致 arg184 到 cys（R184C）错义变化。

Tufan 等人在一名患有常染色体隐性遗传 Robinow 综合征的 40 岁德国男性中（2005）鉴定了 ROR2 基因外显子 3 中 R184C 突变和 355C-T 转变的复合杂合性，导致 Ig 结构域中的 arg119-to-ter（R119X; 602337.0011）取代。非近亲结婚的父亲和母亲分别是 R184C 和 R119X 杂合子。

通过生物信息学分析和免疫沉淀研究，Chen 等人（2005）表明内质网（ER）保留是 RRS1 的潜在机制。具体来说，与 RRS1 相关的 ROR2 突变等位基因（包括 R184C 突变）保留在 ER 内，而野生型和非致病性等位基因则被输出到质膜。

.0006 ROBINOW 综合征，常染色体隐性遗传 1
ROR2，TRP720TER
在一个患有常染色体隐性遗传 Robinow 综合征（RRS1；268310）的土耳其血统家庭中，van Bokhoven 等人（2000）证明受影响个体的 ROR2 基因携带纯合无义突变，trp720 至 ter（W720X）。

.0007 ROBINOW 综合征，常染色体隐性遗传 1
ROR2，ARG205TER
在 3 个患有常染色体隐性遗传 Robinow 综合征（RRS1；268310）的土耳其近亲家庭中，van Bokhoven 等人（2000）证明受影响的成员在 ROR2 基因中携带 arg205-to-ter（R205X）无义突变。

.0008 短指，B1 型
Robinnow 综合征，常染色体隐性遗传，伴有指骨和掌骨/跖骨发育不全/发育不全
ROR2，5-BP DEL，1321CGGCG
在一个广泛的土耳其血统中，施瓦贝等人（2000）证明 B 型短指畸形（BDB1; 113000）是由 ROR2 基因外显子 8 中靠近酪氨酸激酶结构域的杂合 5-bp 缺失（1321delCGGCG）引起的，导致移码和 14 个氨基酸后的终止密码子。该家族中的一个个体是近亲父母所生，父母均携带 BDB1，该个体的 5 bp 缺失是纯合的。他有特别严重的骨骼表现和室间隔缺损。他的表型类似于短指畸形的一种极端形式，伴有指骨和掌骨/跖骨广泛发育不全/发育不全以及指甲缺失（见268310）。脊椎异常、手臂短肢和室间隔缺损的特征让人想起罗宾诺综合征，

.0009 短指，B1
ROR2 型，2247G-A，TRP749TER
在 Schott（1978）描述的威尔士家庭中，患有一种疾病，他将其命名为遗传性短指伴指甲发育不良（HPND），Bacchelli 等人（2003）在 ROR2 基因（2247G-A）的外显子 9 中发现杂合性 G 到 A 的转变，它将氨基酸 749 从色氨酸转变为过早终止。与 Schott（1978）之前的报告相反，Schott 认为由于缺乏足部受累，该疾病与 B1 型短指畸形（BDB1; 113000）不同，Bacchelli 等人（2003）发现轻微的足部受累和典型的 BDB 面部外观。Oldridge 等人在具有典型 BDB 的德国家族中报道了由于同一密码子中无义突变但由不同碱基变化引起的典型 BDB（2000）；参见 602337.0002。

.0010 ROBINOW 综合征，常染色体隐性遗传 1
ROR2，7-BP DEL，NT1937
Tufan 等人发现，一名 28 岁的土耳其男子，由近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传 Robinow 综合征（RRS1；268310）（2005）鉴定了 ROR2 基因外显子 9 中 7 bp 缺失（1937delACAAGCT）的纯合性。他的父母都是缺失杂合子。

.0011 ROBINOW 综合征，常染色体隐性遗传 1
ROR2，ARG119TER
用于讨论 Tufan 等人在常染色体隐性遗传 Robinow 综合征（RRS1；268310）患者中以复合杂合状态发现的 ROR2 基因中的 arg119-to-ter（R119X）突变（2005），参见 602337.0005。

.0012 ROBINOW 综合征，常染色体隐性 1
ROR2，EX6，7DEL
在来自同一大家族的 2 对患有 Robinow 综合征的同胞中（RRS1；268310），Brunetti-Pierri 等人（2008）鉴定了包含 ROR2 基因外显子 6 和 7 的 8,851 bp 缺失的纯合性，着丝粒断点位于染色体 9 上的核苷酸 93529881 和 93529882 之间，端粒断点位于核苷酸 93538732 和 93538733 之间。所有 4 个未受影响的亲本都是杂合的。这些患者在唇裂、腭裂和心脏异常方面表现出家族内变异性。其中一名同胞在 17 岁时出现背痛，脊柱 MRI 显示胸部脊髓空洞症，这在 Robinow 综合征中以前没有报道过。

.0013 短指，B1
ROR2 型，1-BP INS，1366C
在一个土耳其大家族的 10 名受影响成员和 3 名未受影响成员中，具有轻度短指 B1 型表型（BDB1；113000），Kjaer 等人（2009）在 ROR2 基因的外显子 9 中发现了杂合 1-bp 插入（1366insC）。作者表示，该家族呈现迄今为止报道的最轻微的突变阳性 BDB1 表型，其中 3 名未受影响的 ROR2 突变携带者，只有 3 名携带者具有典型的 BDB1 远端减少。

.0014 短指，B1
ROR2 型，1-BP DEL，2243C
在一个患有 1 型短指和不同程度的皮肤并指（BDB1；113000）的中国大家庭的受影响成员中（BDB1；113000），Lv 等人（2009）在 ROR2 基因的外显子 9 中鉴定出杂合 1-bp 缺失（2243delC），预计会产生带有 24 个残基的额外 C 端多肽的截短蛋白。吕等人（2009）指出，一个具有相似表型（包括皮肤并指症）的葡萄牙家族也有类似的突变（2249delG；602337.0003）。

.0015 ROBINOW 综合征，常染色体隐性遗传，伴有短同步多指
ROR2、ARG441TER
Schwarzer 等人（2009）在一名 9 个月大的阿曼儿童中，鉴定出 ROR2 基因中 1324C-T 转变的纯合性，导致 arg441 到 ter（R441X）的替换，该儿童表现出 Robinow 综合征的特征，并伴有复杂、对称的手部短-同步-多指畸形和缺少 2 至 4 个脚趾的足部少指畸形（见 268310）。阿曼父母身体健康，没有 Robinow 综合征或 B1 型短指畸形（113000）的特征，并且由具有相同部落背景的母亲构成远亲。该突变与导致 BDB1 显性的移码突变（602337.0008）位于同一位置。