Corvet 和啤酒花复合物的 VPS16 核心亚基； VPS16

液泡蛋白分选 16，酵母，同源物

HGNC 批准的基因符号：VPS16

细胞遗传学定位：20p13 基因组坐标（GRCh38）：20:2,840,744-2,866,731（来自 NCBI）

▼ 描述

VPS16 基因编码同型融合和液泡蛋白分选（HOPS）复合物的一个组成部分，该复合物参与内体-溶酶体和自噬体-溶酶体融合（Steel 等人总结，2020）。

在酵母中，Vps 蛋白参与内吞和生物合成蛋白向液泡的转移，其功能类似于高等生物的溶酶体。C 类 Vps 蛋白（包括 Vps16）的突变会导致最严重的液泡蛋白分选和形态缺陷（Huizing 等，2001）。

▼ 克隆和表达

Huizing 等人通过在 EST 数据库中搜索与酵母和果蝇 Vps16 相似的序列，然后搜索 3-prime 和 5-prime RACE（2001）克隆 VPS16。推导的 839 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 94.7 kD。VPS16 与酵母 Vps16 具有 24% 的氨基酸同一性。在牛、大鼠和小鼠数据库中也检测到具有显着相似性的 EST。Northern印迹分析在所有检查的组织中检测到3.0-kb VPS16 mRNA，其中在肝脏中表达最高，在肺中表达最低。

▼ 测绘

Huizing 等人（2001）指出 VPS16 基因对应到染色体 20p13。

▼ 基因功能

使用体外开盖测定，Zhang 等人（1999）鉴定酵母 Vps16 是参与调节 mRNA 衰变中脱帽活性的因子。Vps16 基因的突变导致体外脱帽活性降低，并导致体内野生型和含有无义密码子的 mRNA 稳定。Vps16 基因的突变不会影响脱帽酶 Dcp1 的表达（参见 106180），但会导致 Vps16 突变酵母菌株中激活的组分抑制 Dcp1 脱帽活性。质谱分析将热休克蛋白 Ssa1 鉴定为 Dcp1 相互作用蛋白。在具有 Vps16 突变的酵母中，Dcp1 与 Ssa1 的相互作用增强，并且 Dcp1 的脱帽活性可能受 Ssa1 调节。

▼ 分子遗传学

常染色体显性肌张力障碍 30

Steel 等人在来自 14 个不相关的欧洲血统家庭的 19 名患有肌张力障碍 30（DYT30; 619291）的患者中（2020）鉴定了 VPS16 基因中的杂合功能丧失突变（参见，例如 608550.0001-608550.0004）。通过外显子组测序发现的这些突变在 gnomAD 数据库中不存在，除了 1 个（R635X）之外，该突变曾被发现一次（248,918 个等位基因中的 1 个）。有 4 个移码突变、3 个无义突变和 3 个剪接位点突变；1 名患者存在包含 VPS16 基因的从头微缺失。四种突变遗传自有症状的父母，四种突变遗传自无症状的父母，这与不完全外显率一致。其余患者的遗传情况尚不清楚。没有对这些变体进行功能研究，但预计所有变体都会导致单倍体不足。

Pott 等人在一名患有 DYT30 的 42 岁德国男子中（2021）在 VPS16 基因（608550.0005）中发现了杂合移码突变。该突变是通过直接桑格测序发现的；没有对该变体进行功能研究。

常染色体隐性肌张力障碍 30

在一个多代近亲中国家庭的 5 名常染色体隐性遗传肌张力障碍 30（DYT30；见 619291）成员中，Cai 等人（2016）鉴定出 VPS16 基因中的纯合错义突变（N52K; 608550.0006）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。没有对患者细胞进行研究，但使用 CRISPR-Cas9 技术产生的携带 N52K 突变的小鼠表明，与对照组相比，该突变导致运动功能逐渐受损。突变小鼠血液中的突变 VPS16 蛋白水平也有所下降。

▼ 等位基因变体（6 个选定示例）：

.0001 肌张力障碍 30
VPS16、ARG187TER
在 2 名患有肌张力障碍 30（DYT30；619291）的无关男性（患者 4 和 10）中，Steel 等人（2020）鉴定了 VPS16 基因中的杂合 c.559C-T 转换（c.559C-T, NM_022575.3），导致 arg187 到 ter（R187X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。一名患者从未受影响的父母那里遗传了这种变异。另一名患者的遗传情况尚不清楚。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。

.0002 肌张力障碍 30
VPS16，2-BP DUP，NT1094
患有肌张力障碍 30（DYT30；619291）的母子（家庭 7），Steel 等人（2020）在 VPS16 基因中发现了杂合 2 bp 重复（c.1094_1095dup, NM_022575.3），导致移码和提前终止（Tyr366SerfsTer12）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。

.0003 肌张力障碍 30
VPS16，TYR455TER
在患有肌张力障碍 30 的家庭（家庭 3）的 2 名受影响成员中（DYT30；619291），Steel 等人（2020）鉴定了 VPS16 基因中的杂合 c.1335T-G 颠换（c.1335T-G，NM_022575.3），导致 tyr455 至 ter（Y455X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。

.0004 DYSTONIA 30
VPS16, IVSDS, T-C, +2
In a 69-year-old woman（patient 8） with dystonia-30（DYT30; 619291）, Steel et al.（2020） identified a heterozygous T-to-C intronic transition（c.1367+2T-C, NM_022575.3） in the VPS16 gene, predicted to result in a splicing defect. She inherited the variant from an affected parent. The mutation, which was found by exome sequencing, was not present in the gnomAD database. Functional studies of the variant were not performed, but it was predicted to result in a loss of function and haploinsufficiency. Patient fibroblasts showed abnormal vacuoles, suggesting lysosomal dysfunction.

.0005 肌张力障碍 30
VPS16，DEL/INS，NT244
对于一名患有肌张力障碍 30（DYT30；619291）的 42 岁德国男子，Pott 等人（2021）在 VPS16 基因（c.244_259delinsGAGAGC）中发现了一个杂合移码突变，预计会导致提前终止（Lys82GlufsTer124）。该突变是通过直接桑格测序发现的；没有对该变体进行功能研究。

.0006 肌张力障碍 30，常染色体隐性
VPS16，ASN52LYS
在一个多代近亲中国家庭的 5 名常染色体隐性遗传肌张力障碍 30（DYT30；见 619291）成员中，Cai 等人（2016）在 VPS16 基因中鉴定出纯合的 c.156C-A 颠换（c.156C-A, NM_022575.3），导致 β-螺旋桨结构域中高度保守的残基发生 asn52 到 lys（N52K）的取代。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。该变异在东亚人的 ExAC 数据库中出现频率较低（0.0029），没有纯合子。没有对患者细胞进行研究，但使用 CRISPR-Cas9 技术产生的携带 N52K 突变的小鼠表明，与对照组相比，该突变导致运动功能逐渐受损。