锌指 CCHC 域包含蛋白 8； ZCCHC8

HGNC 批准的基因符号：ZCCHC8

细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:122,471,599-122,501,183（来自 NCBI）

▼ 说明

ZCCHC8 是一种核蛋白，可能在 RNA 代谢中发挥作用（Gustafson et al., 2005）。

▼ 克隆与表达

Gustafson 等人通过 SDS-PAGE 和 HeLa 细胞蛋白质谱分析（2005） 鉴定了 ZCCHC8，它与针对 MYC（190080） 中 GSK3（参见 606784）磷酸化位点的抗体发生交叉反应。 ZCCHC8的CCHC结构域主要存在于核酸结合蛋白中。 在人类细胞系中，ZCCHC8 定位于细胞核，但被排除在核仁之外。 通过 SDS-PAGE 检测其表观分子质量为 105 kD。

▼ 基因功能

古斯塔夫森等人（2005） 确定 ZCCHC8 在人类细胞和细胞系中的 thr492（T492） 上被磷酸化。 当细胞进入 S 期时，ZCCHC8 的总水平略有增加，但 T492 磷酸化仅在细胞进入有丝分裂时增加。 通过锂处理或共转染 AXIN（AXIN1; 603816） GSK3 相互作用域抑制 GSK3 大大降低了 ZCCHC8 T492 磷酸化。 Gustafson 等人使用 ZCCHC8 作为诱饵串联亲和纯化 HeLa 细胞裂解物，然后进行 SDS-PAGE 和质谱分析（2005） 发现 ZCCHC8 与 RNA 剪接因子 RBM7（612413） 和 DExH 框 RNA 解旋酶 SKIV2L2 相互作用。 HeLa 细胞的共转染证实 ZCCHC8 与表位标记的 RBM7 和 SKIV2L2 相互作用。

盖博等人（2019） 发现使用 shRNA 敲低 HeLa 细胞中的 ZCCHC8 会导致 TERC 水平降低（602322）。 其他详细的细胞研究表明，ZCCHC8 是 TERC 成熟和端粒酶功能所必需的，特别是介导 TERC 3 引物末端靶向核 RNA 外泌体。

▼ 测绘

Hartz（2015） 根据 ZCCHC8 序列（GenBank BC017704） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ZCCHC8 基因对应到染色体 12q24.31。

▼ 分子遗传学

Gable 等人在患有端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭 5（PFBMFT5; 618674） 的 3 名家庭成员中（2019） 发现了 ZCCHC8 基因中的杂合错义突变（P186L; 616381.0001）。 该突变是通过连锁分析和全基因组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。 两名端粒较短、无症状的年轻家庭成员也携带这种突变。 千基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。 对患者细胞的分析显示，与对照组相比，ZCCHC8 蛋白水平降低了 50%，表明该突变损害了蛋白稳定性。 患者细胞还表现出 RNA 加工失调，以成熟 TERC 为代价，导致 TERC 前体的异常积累。

▼ 动物模型

盖博等人（2019） 发现小鼠 Zcchc8 纯合缺失会导致出生后 70 天死亡。 Zcchc8缺失小鼠表现出进行性神经发育缺陷，包括脑体积小、神经发生缺陷和脑积水。 一些特征与纤毛病一致。 这些异常与低丰度 RNA 聚合酶 II（参见 180660）转录物的周转缺陷和其他低丰度 RNA（包括组蛋白和编码纤毛蛋白成分的 RNA）的异常积累有关。 这些发现与 RNA 加工失调一致。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 肺纤维化和/或骨髓衰竭，端粒相关，5（1 个家族）
ZCCHC8、PRO186LEU
Gable 等人在患有端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭 5（PFBMFT5; 618674） 的 3 名家庭成员中（2019） 在 ZCCHC8 基因中发现了一个杂合的 c.557C-T 转变，导致高度保守的残基处发生 pro186 到 leu（P186L） 的取代。 该突变是通过连锁分析和全基因组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。 两名端粒较短、无症状的年轻家庭成员也携带这种突变。 千基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。 对患者细胞的分析显示，与对照组相比，ZCCHC8 蛋白水平降低了 50%，表明该突变损害了蛋白稳定性。