MALT1 副壳酶; MALT1

粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位基因 1
MLT
副壳酶

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包含 MALT1/API2 融合基因

HGNC 批准的基因符号：MALT1

细胞遗传学位置：18q21.32 基因组坐标（GRCh38）：18:58,671,419-58,754,476（来自 NCBI）

▼ 描述

MALT1 基因编码一种半胱天冬酶样半胱氨酸蛋白酶，该蛋白酶对于细胞表面受体下游的核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）激活至关重要（Jabara 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

t（11;18）（q21;q21）易位是粘膜相关淋巴组织（MALT）型低度 B 细胞淋巴瘤的特征性细胞遗传学异常（Ott et al., 1997）。通过 FISH，Dierlamm 等人（1999）绘制了 YAC 探针相对于 18 号染色体断点在 11q21-q22.31 上的位置。通过搜索 EST 数据库，他们鉴定了代表人类基因外显子的 178 bp 片段，作者将其称为 MLT（MALT 淋巴瘤相关易位），该片段因易位而被破坏。作者表示，共有的 MLT cDNA 编码一个 729 个氨基酸的蛋白质，但后来将氨基酸数量修改为 824 个（GenBank AF130356）。MLT 的 3 素序列编码 2 个推定的 Ig 样 C2 型结构域。对淋巴瘤患者扩增的 cDNA 进行序列分析表明，MLT 的 3 引物末端与 API2（601721）的 5 引物部分融合，API2 是位于 11q22 的细胞凋亡抑制剂。作者指出，API2 在成人淋巴组织中高度表达。

Akagi 等人使用外显子扩增和 cDNA 文库筛选（1999）还在 18q21 断点区域鉴定了编码 MALT1 的 cDNA。他们发现该 cDNA 编码一个 813 个氨基酸的蛋白质，显然是 Dierlamm 等人报道的序列的剪接变体（1999）。Northern印迹分析显示4.5-和3.1-kb转录物在外周血单核细胞中表达最高，在骨髓、胸腺、淋巴结、结肠和肺中中度或弱表达，在肝脏中无表达。赤城等人（1999）还在 5 名 MALT 淋巴瘤患者中的 4 名中检测到造血细胞系中的表达以及大于 4.5 kb 的转录物的异常表达；在另一名患者中，正常大小的转录本仅有微弱表达。

▼ 测绘

Dierlamm 等人的地图（1999）和赤城等人（1999）将 MALT1 基因定位到染色体 18q21。

▼ 基因功能

使用啮齿动物和人类细胞，Lucas 等人（2001）发现小鼠 Bcl10（603517）通过 IKK 复合物（参见 600664）激活 NF-kappa-B（参见 164011）信号传导。Bcl10 不直接与 IKK 复合物相互作用，而是与 MALT1 的 Ig 样结构域相互作用并促进 MALT1 寡聚化。MALT1 寡聚化激活了其 C 端半胱天冬酶样结构域，从而刺激 IKK 复合物并激活下游 NF-kappa-B 信号传导。API2/MALT1 融合蛋白通过相同的下游信号因子激活 NF-κ-B 信号传导。

Ruland 等人使用小鼠模型（2003）证明 MALT1 对于响应 T 细胞受体连接的 T 细胞激活、增殖和 IL2（147680）产生至关重要，并且是 T 细胞受体而非 TNF-α（191160）或 IL1（参见 147760）信号传导诱导的信号特异性 NFKB 激活严格必需的。MALT1 在 BCL10 下游发挥作用，控制经典 I-kappa-B 激酶复合物的催化活性，并调节 JNK（601158）和 p38（600289） MAP 激酶的信号传导。然而，与 BCL10 破坏相反，MALT1 失活对 B 细胞激活仅产生轻微影响，并且不会导致神经发育过程中的缺陷。因此，Ruland 等人（2003）得出的结论是，MALT1 是 BCL10 信号传导的重要调节因子，根据细胞环境的不同，其需求也不同。

Wegener 等人使用生化和遗传学方法（2006）证明 IKKB（IKBKB; 603258）对于 CARMA1（CARD11; 607210）-BCL10-MALT1（CBM）复合物的调节至关重要。他们发现 IKKB 不仅是初始复合物形成所必需的，而且还通过 BCL10 C 末端磷酸化触发 BCL10 和 MALT1 脱离，从而对 T 细胞受体信号传导产生负面影响。韦格纳等人（2006）提出了一个模型，其中 IKKB 与静息 T 细胞中的 BCL10-MALT1 相关。T 细胞激活后，蛋白激酶 C-theta（PRKCQ; 600448）磷酸化 CARMA1 并诱导 CARMA1 与 BCL10-MALT1 结合。BCM 复合物的形成通过 IKKG 的激活诱导 IKK 的最大激活（IKBKG；300248）。IKKB 在其 MALT1 相互作用域中磷酸化 BCL10，

通过免疫印迹分析，Coornaert 等人（2008）表明 MALT1 是一种通过 T 细胞受体刺激激活的功能性半胱氨酸蛋白酶，并且它在 arg439 之后快速裂解 A20（TNFAIP；191163），从而损害其 NFKB 抑制剂功能。科纳尔特等人（2008）得出结论，A20 是 MALT1 的底物，并且 MALT1 蛋白水解活性在 T 细胞抗原受体信号传导的微调中非常重要。

Ferch 等人使用免疫沉淀、免疫印迹和 FACS 分析（2009）表明，侵袭性活化 B 细胞样（ABC）弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞，而非生发中心 B 细胞样（GCB） DLBCL，拥有组成型组装的 CARD11-BCL10-MALT1（CBM）复合物，可连续、选择性地加工 A20。抑制 MALT1 可阻断 A20 和 BCL10 裂解，降低 NFKB 活性，并降低 NFKB 靶标 BCLXL（BCL2L1；（600039）、IL6（147620）和 IL10（124092））的表达。抑制 MALT1 副半胱天冬酶会导致 ABC-DLBCL 细胞死亡和生长迟缓。费奇等人（2009）得出结论，MALT1 副半胱天冬酶活性具有生长促进作用，特别是在 ABC-DLBCL 细胞中，并提出 MALT1 蛋白酶活性是 ABC-DLBCL 药物治疗的潜在靶标。

Uehata 等人使用缺乏 RNase Zc3h12a（610562）的小鼠 T 细胞（2013）表明 Zc3h12a 对于防止异常效应 Cd4（186940）阳性 T 细胞自主生成至关重要。Zc3h12a 缺陷型 T 细胞表现出切割转录因子 Rel（164910）、表面表达的 Ox40（TNFRSF4；600315）和细胞因子 II2（147680）的 3-prime UTR 的能力丧失。野生型 T 细胞的 T 细胞受体刺激导致 Malt1 在 arg111 处裂解 Zc3h12a，从而使 T 细胞免受 Zc3h12a 介导的抑制。Malt1 活性对于 Rel、Ox40 和 Il2 mRNA 的稳定性也至关重要。上哈塔等人（2013）得出结论，ZC3H12A 活性的动态控制对于控制 T 细胞激活至关重要。

▼ 细胞遗传学

API2/MALT1 融合癌蛋白

为了深入了解 MALT 淋巴瘤中产生 t（11;18）易位的机制，Sato 等人（2001）克隆并测序了 API2-MALT1 融合转录物以及来自 MALT 淋巴瘤的 t（11;18）易位的基因组 DNA。他们将 API2 断点定位在内含子 7 内。核苷酸序列分析显示，基因组断点连接处具有免疫球蛋白 V（D）J 重组信号序列的共有七聚体，所有匹配都完全存在于 API2 等位基因上，7 个匹配中的 5 个匹配于 MALT1 等位基因上。这些数据表明，MALT 淋巴瘤中的易位可能部分是由异常的 V（D）J 重组事件介导的。

大约 5% 至 10% 的胃 MALT 淋巴瘤中不存在幽门螺杆菌感染的证据。叶等人（2003）回顾了17例此类病例的临床数据和组织学，并检查了它们的t（11;18）（q21;q21）易位和BCL10表达模式。在每种情况下，均通过阴性血清学和组织学/免疫组织化学证实不存在幽门螺杆菌。5 例患者首先接受抗生素治疗，但均未表现出任何内镜或组织学反应。组织学检查未能发现有或没有幽门螺杆菌感染的胃 MALT 淋巴瘤之间存在任何明显差异。17 例中有 9 例（53%）发现了 t（11;18）易位。

罗斯贝克等人（2011）证明，MALT 淋巴瘤中复发性 t（11;18）（q21;q21）产生的 API2/MALT1 融合癌蛋白可诱导 NF-κ-B 诱导激酶（NIK; 604655）在精氨酸 325 处进行蛋白水解切割。NIK 裂解需要两个融合伙伴的协同作用，并生成保留激酶活性并抵抗蛋白酶体降解的 C 端 NIK 片段。由此产生的 NIK 活性失调与组成型非典型 NF-kappa-B 信号传导、B 细胞粘附增强和细胞凋亡抵抗相关。罗斯贝克等人（2011）得出的结论是，他们的研究揭示了融合癌蛋白的功能获得性蛋白水解活性，并强调了非经典 NF-κ-B 通路在 B 淋巴细胞增殖性疾病中的重要性。

易位 t（14;18）（q32;q21）

MALT1 基因位于 18q21 上 BCL2 基因（151430）约 5 Mb 着丝粒处。桑切斯·伊斯奎尔多等人（2003）报道了 2 名淋巴瘤患者，其中 1 名患有 MALT 淋巴瘤，另一名患有侵袭性边缘区淋巴瘤（MZL），其 at（14;18）（q32;q21）易位在细胞遗传学上与 B 细胞非霍奇金淋巴瘤中涉及 BCL2 的频繁易位相同（参见 605027）；然而，在这 2 例病例中，FISH 表明 MALT1 基因参与其中。还有其他证据表明 18q21 带中除 BCL2 之外的基因也可以解释淋巴瘤；参见例如滤泡变异易位基因（FVT1；136440）。

▼ 分子遗传学

Jabara 等人在 2 名同胞中，由近亲黎巴嫩父母所生，患有原发性免疫缺陷 12（IMD12；615468）（2013）鉴定出 MALT1 基因中的纯合突变（S89I; 604860.0001）。通过纯合性作图和全外显子组测序发现的突变与该家族中的疾病分离。患者 T 细胞表现出 NFKB 抑制剂 I-kappa-B-α（NFKB1A; 164008）的降解受损，并且 T 细胞激活后 IL2（147680）表达降低，并且突变 cDNA 未能挽救 Malt1 缺失小鼠的 T 细胞激活缺陷，这与功能丧失一致。患者在婴儿期就反复出现细菌和念珠菌感染。患者分别于 7 岁和 13.5 岁时死亡。实验室研究显示淋巴细胞数量正常，但抗体反应较差，T 细胞对有丝分裂原的增殖反应降低。临床和实验室检查结果与 IMD11 患者（615206）相似，该患者是由 CARD11 基因（607210）功能丧失突变引起的。研究结果表明，MALT1 和 CBM 复合物对于激活 NFKB 在正常 T 细胞功能中的重要性。

McKinnon 等人发现，一名 15 岁女孩的父母为库尔德近亲，患有 IMD12，并且自婴儿期起就反复感染（2014）鉴定了 MALT1 基因中的纯合错义突变（W580S; 604860.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与疾病分离。功能研究表明，突变蛋白失去了副半胱天冬酶和支架活性。尽管淋巴细胞数量正常，但 B 细胞分化受损，CD3+ T 细胞缺乏增殖和母细胞形成，NFKB1A 降解受损，NFKB3 磷酸化降低（164014）。

▼ 动物模型

Ruefli-Brasse et al.（2003）通过定向破坏产生了Malt1（para半胱天冬酶）缺陷的小鼠，并发现这些小鼠的原代T细胞和B细胞淋巴细胞在抗原受体诱导的NF-kappa中存在缺陷。 B 激活、细胞因子产生和增殖。对半胱天冬酶作用于BCL10下游，诱导NF-kappa-B激活，并且是B细胞正常发育所必需的，表明对半胱天冬酶提供了BCL10和I-kappa激活之间缺失的环节 -B激酶复合体。

马丁等人（2019）发现 Malt1 蛋白酶缺陷（Malt1PD）小鼠由于过度的 B 细胞反应，在口腔、眼睛和肠道等环境屏障部位产生过多的 IgG1 和 IgE。Malt1PD 小鼠对盲肠和食物源性抗原的过度体液反应并不是因为非造血细胞中 Malt1 蛋白酶的缺乏破坏了肠道屏障的完整性，而是因为它破坏了肠道免疫稳态。因此，Malt1PD小鼠的致死性炎症不是由于IgG1和IgE水平升高以及B细胞反应所致，而是由于T淋巴细胞以及Cd4和Cd8 T细胞的贡献。Malt1PD 小鼠中的调节性 T 细胞（Treg）减少，但在体外保留了其功能，但它们无法阻止体内致病性 T 细胞的扩增，

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 免疫缺陷 12
MALT1、SER89ILE
Jabara 等人在 2 名同胞中，由近亲黎巴嫩父母所生，患有原发性免疫缺陷 12（IMD12；615468）（2013）鉴定出 MALT1 基因中的纯合 c.266G-T 颠换，导致 CARD 结构域中高度保守的残基处发生 Ser89 到 ile（S89I）的取代。预计该突变会破坏该结构域的结构，并使突变蛋白容易降解。通过纯合性作图和全外显子组测序发现的突变与该家族中的疾病分离。该突变不存在于 dbSNP 或 1000 个基因组计划数据库中，也不存在于 150 个种族匹配的对照中。其中 1 名患者的细胞显示出正常量的突变 mRNA，但未检测到 MALT1 蛋白。T 细胞激活后，患者 T 细胞显示 IL2 表达降低，突变的 cDNA 未能挽救 Malt1 缺失小鼠 T 细胞的激活缺陷，这与功能丧失一致。患者在婴儿期就反复出现细菌和念珠菌感染。患者分别于 7 岁和 13.5 岁时死亡。实验室研究显示淋巴细胞数量正常，但抗体反应较差，T 细胞对有丝分裂剂的增殖反应降低。

.0002 免疫缺陷 12
MALT1，TRP580SER
McKinnon 等人发现，一名 15 岁女孩的父母为库尔德近亲，患有原发性免疫缺陷 12（IMD12；615468）（2014）鉴定出 MALT1 基因中的纯合 c.1739G-C 颠换，导致 C 端结构域中高度保守的残基处发生 trp580 至 Ser（W580S）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（版本 132）、Exome Variant Server 或 1000 Genomes Project 数据库中。与对照相比，突变蛋白的表达水平降低，表明蛋白质不稳定。功能研究表明，副半胱天冬酶活性缺失，并且突变体 MALT1 无法稳定结合 BCL10（603517），表明缺乏支架功能。患者 B 细胞的免疫表型分析显示，初始 B 细胞数量增加，边缘区 B 细胞缺失，转换记忆 B 细胞减少，这与 B 细胞发育停滞一致。然而，除了 IgE 升高外，血清 Ig 水平正常，并且患者能够产生针对疫苗的抗体。CD3+ T 细胞增加，且偏向 CD4+ T 辅助细胞亚群。刺激测试显示 CD3+ T 细胞不存在增殖和母细胞形成。NFKB1A（164008）的降解受损，NFKB3（164014）的磷酸化降低，这可以通过野生型 MALT1 的表达来挽救。除了 IgE 升高外，血清 Ig 水平正常，并且患者能够产生针对疫苗的抗体。CD3+ T 细胞增加，且偏向 CD4+ T 辅助细胞亚群。刺激测试显示 CD3+ T 细胞不存在增殖和母细胞形成。NFKB1A（164008）的降解受损，NFKB3（164014）的磷酸化降低，这可以通过野生型 MALT1 的表达来挽救。除了 IgE 升高外，血清 Ig 水平正常，并且患者能够产生针对疫苗的抗体。CD3+ T 细胞增加，且偏向 CD4+ T 辅助细胞亚群。刺激测试显示 CD3+ T 细胞不存在增殖和母细胞形成。NFKB1A（164008）的降解受损，NFKB3（164014）的磷酸化降低，这可以通过野生型 MALT1 的表达来挽救。