门克斯病； MNK

MK
门克斯综合症
卷发疾病
钢质头发疾病
铜转运疾病

▼ 描述

门克斯病（MNK）是一种 X 连锁隐性遗传病，其特征是全身铜缺乏。临床特征是由几种铜依赖性酶的功能障碍引起的。

▼ 临床特征

门克斯等人生活在纽约的一个英国-爱尔兰血统家庭中（1962）描述了一种X连锁隐性遗传病，其特征是早期生长迟缓、毛发奇特以及局灶性大脑和小脑变性。严重的神经功能障碍在出生后一两个月内开始，并迅速进展为去大脑。五名男性受到影响，但推断该基因可以在 4 代中被识别出来。由于无法生长，受影响的婴儿在几周大时就接受了医疗救治，并在出生后的第一年或第二年死亡。头发又粗又白。在显微镜下观察，它显示出扭曲，沿轴的长度直径变化，并且轴经常以规则的间隔断裂。相当广泛的生化研究表明血浆谷氨酸升高是唯一一致的异常。根据两次尸检描述了中枢神经系统的解剖变化。

Bray（1965）观察到两兄弟在婴儿时期就因痉挛性痴呆、癫痫发作和头发缺陷而死亡。血液和尿液氨基酸均正常。目前尚不清楚这是否与门克斯家族的疾病相同。吉田等人描述的情况（1964）可能也是一样的。French 和 Sherard（1967）提出了他们解释为表明这种疾病可能代表脂质代谢异常的证据。他们的 16 个月大的患者表现出：（1）头发稀疏、发白、无光泽、卷曲，显微镜下可见菌毛、念珠菌和结节性脱发；（2）生长迟缓；（3）小颌畸形和高腭弓；（4）智力发育下降；（5）局灶性和全身性癫痫发作；（6）痉挛性四肢瘫痪，表现为紧握拳头、角弓反张和剪刀状。生化研究显示血清生育酚含量降低，头发血清和尿液的氨基酸含量正常。毛发和浦肯野细胞的轴突显示出异常的自发荧光。

“卷发病”被证明是一个有助于检测新病例的名称，因为头发的变化是一个容易记住的特征，医生可以通过它来警惕这种情况（O'Brien，1968）。已经描述了长骨干骺端和脑动脉迂曲度的变化。体温过低和急性败血症是其表现形式。Danks 等人观察到全身动脉出现狭窄或闭塞的斑片状异常（1971）。他们还观察到成纤维细胞的甲苯胺蓝异染性。韦森伯格等人（1969）指出胎儿毛发并不显示菌毛。

戈卡等人（1976）发现培养的成纤维细胞的铜浓度是正常成纤维细胞的 5 倍以上。威廉姆斯等人（1978）描述了门克斯病的细胞病理学。

大阪等人（1977）报道了两个日本家庭。他们指出，头发可能没有异常，血清铜测定是一种简单可靠的诊断测试，“先天性低铜血症”可能是首选名称。Chan 等人的研究表明门克斯病成纤维细胞的铜排出异常（1978）。建议金属硫蛋白有缺陷（参见 156530）。

哈斯等人（1981）报道了通过女性连接的 3 个同胞中的 4 个男性存在 X 连锁的铜代谢紊乱。与门克斯病的相似之处在于 X 连锁隐性遗传、伴有癫痫发作的明显精神运动迟缓、血清铜和铜蓝蛋白（117700）水平低以及肠道铜吸收受阻。与门克斯病的区别包括正常出生体重、无体温过低、毛发大体和显微镜下正常、骨骼放射学正常。生存期比门克斯病长得多。神经系统疾病是静态的，其特征是肌张力低下和舞蹈手足徐动症。

托尼森等人（1991）回顾了 Haas 等人报道的非典型 Menkes 病例（1981）。在一个病例中没有发现菌毛，而在第二个病例中则发现很少（千分之二）。此外，血清中铜和铜蓝蛋白含量低也是令人费解的发现。然而，在经典 Menkes 患者的范围内，（64）Cu 的摄取和保留显着增加，并且女性亲属的铜摄取与其他患有经典疾病的家庭的杂合子的摄取模式相同。

戈德温-奥斯汀等人（1978）描述了一种临床上类似于威尔逊病但没有 Kayser-Fleischer 环的疾病。症状于 12 岁时开始出现，并证明远端肠道的铜吸收有缺陷，直肠粘膜中的铜含量较高。建议采用X连锁遗传。

骄傲等人（1996）报道了一个家族 3 代 4 名受影响者的临床特征，这些人表现出门克斯综合征的不寻常变异。这些患者头围正常，中度至重度智力低下，3～4岁发病，构音困难，皮肤松弛，膀胱憩室，血管迂曲，慢性腹泻，枕部外生骨疣（18～38岁3人明显）。MNK 基因的研究表明，MNK 编码序列 3-prime 末端附近的剪接供体位点 +3 位置发生 A 到 T 的变化，导致剪接异常（Kaler 等人，1994）。作者提出，维持 20% 的正常剪接可以解释受影响人群中独特的表型表现。骄傲等人（1996）建议这些患者，以及Wakai等人报道的枕角综合征患者（1993），代表门克斯综合征的一种新变体。Menkes 综合征和枕角综合征（304150）之间的表型重叠是可以预料的，因为两者都是由 ATP7A 基因（300011）突变引起的。

杰拉德·布兰卢特等人（2004）描述了门克斯病的典型病例中的枕角，该病例是由 ATP7A 基因（300011.0011）中 8 bp 缺失引起的。他们指出，“枕角”是指在斜方肌和胸锁乳突肌与枕骨附着处的腱插入处形成的楔形钙化。他们认为，对这些附着在头骨上的过度松弛肌腱进行自愿牵引可能会引发枕骨肌腱的钙化，这是一种异常的修复方式。杰拉德·布兰卢特等人（2004）提出，相关肌肉的自愿牵引在2岁后持续存在，需要持续的自愿头部控制和长期生存，

扬科夫等人（1998）描述了一名新生男性，在第 27 天出现急性严重腹内出血、失血性休克和多处骨折，导致死亡。门克斯病是在尸检时诊断出来的，并通过培养成纤维细胞的铜积累研究证实。门克斯病如此早发的致命并发症此前从未有过报道。据说，该病例中的突变与一名患有门克斯病的无关男性中发现的突变相同，该男性在 4 岁时死亡，没有严重的结缔组织病。Horn（1999）报道 ATP7A 的突变为 arg980 至 ter（300011.0005）。

Tumer 和 Horn（1997）回顾了 Menkes 综合征的临床和遗传学方面，包括女性的表型表达、突变谱、诊断和治疗。他们还讨论了斑驳小鼠作为门克斯综合征的模型，以及门克斯综合征和威尔逊病的生化和遗传学研究提供的对正常和有缺陷的铜代谢的新见解（277900）。

女性携带者

斯姆波库等人（2015）报道了 3 名没有血缘关系的女孩在婴儿期出现门克斯病的临床特征。特征有所不同，但包括肌张力减退、肌病面容、毛发粗糙、银发、皮肤和关节松弛以及严重的整体发育迟缓。所有患者均出现脑血管迂曲和大脑或小脑萎缩。两名患者出现癫痫发作。2 名患者的血清铜水平下降，第 3 名患者的血清铜水平低于正常水平。两名患者接受了铜治疗，但对认知发展没有明显的益处，尽管其中一名接受治疗的患者没有出现癫痫发作。报告指出，患有门克斯病的女性可能会出现明显的疾病症状。

▼ 生化特征

Danks 等人（1972）提出了肠道吸收铜存在缺陷的证据。动物缺铜会导致结缔组织变化，因为弹性蛋白和胶原蛋白中赖氨酸衍生的交联的形成受到干扰，负责赖氨酸初始修饰的胺氧化酶是铜依赖性的。这可以解释动脉异常。毛发的显着变化可能是角蛋白中二硫键形成缺陷的结果，因为该过程依赖于铜，而绵羊的铜缺乏会导致形成交联缺陷的羊毛（Collie等，1980）。Menkes 已将他最初患者的头发发送给澳大利亚羊毛委员会，但该委员会在早期无法识别问题（Menkes，1972）。

佩尔托宁等人（1983）在 13 名 Menkes 综合征患者和 2 名 Ehlers-Danlos 综合征 IX 患者（EDS9；现在的枕角综合征，304150）的培养成纤维细胞中发现许多类似的铜和胶原代谢异常。在这两种疾病中，成纤维细胞的铜含量和（64）Cu 掺入率显着增加，并且积累在金属硫蛋白（参见 156350）或金属硫蛋白样蛋白中，如先前为 Menkes 细胞建立的。组织化学染色显示铜在两种细胞类型中均匀分布在整个细胞质中，该位置与金属硫蛋白的积累一致。两种成纤维细胞类型均表现出非常低的赖氨酰氧化酶活性和新合成胶原蛋白的可提取性增加，但细胞活力、复制率、脯氨酰 4-羟化酶活性，或胶原蛋白合成率。一名 EDS9 患者的皮肤活检标本在赖氨酰氧化酶活性和胶原蛋白提取率方面显示出相同的异常。EDS9 患者母亲的成纤维细胞显示（64）Cu 掺入增加。IX 型埃勒斯-当洛斯综合征和门克斯综合征之间生化结果的相似性表明等位性。在对两种条件下培养细胞的研究中，Kuivaniemi 等人（1985）无法证明分泌到培养基中或细胞中含有任何显着量的缺铜、催化失活的赖氨酰氧化酶蛋白。尽管不能排除突变蛋白的快速降解，但作者赞成赖氨酰氧化酶蛋白的合成受到损害的观点。一名 EDS9 患者的皮肤活检标本在赖氨酰氧化酶活性和胶原蛋白提取率方面显示出相同的异常。EDS9 患者母亲的成纤维细胞显示（64）Cu 掺入增加。IX 型埃勒斯-当洛斯综合征和门克斯综合征之间生化结果的相似性表明等位性。在对两种条件下培养细胞的研究中，Kuivaniemi 等人（1985）无法证明分泌到培养基中或细胞中含有任何显着量的缺铜、催化失活的赖氨酰氧化酶蛋白。尽管不能排除突变蛋白的快速降解，但作者赞成赖氨酰氧化酶蛋白的合成受到损害的观点。一名 EDS9 患者的皮肤活检标本在赖氨酰氧化酶活性和胶原蛋白提取率方面显示出相同的异常。EDS9 患者母亲的成纤维细胞显示（64）Cu 掺入增加。IX 型埃勒斯-当洛斯综合征和门克斯综合征之间生化结果的相似性表明等位性。在对两种条件下培养细胞的研究中，Kuivaniemi 等人（1985）无法证明分泌到培养基中或细胞中含有任何显着量的缺铜、催化失活的赖氨酰氧化酶蛋白。尽管不能排除突变蛋白的快速降解，但作者赞成赖氨酰氧化酶蛋白的合成受到损害的观点。EDS9 患者母亲的成纤维细胞显示（64）Cu 掺入增加。IX 型埃勒斯-当洛斯综合征和门克斯综合征之间生化结果的相似性表明等位性。在对两种条件下培养细胞的研究中，Kuivaniemi 等人（1985）无法证明分泌到培养基中或细胞中含有任何显着量的缺铜、催化失活的赖氨酰氧化酶蛋白。尽管不能排除突变蛋白的快速降解，但作者赞成赖氨酰氧化酶蛋白的合成受到损害的观点。EDS9 患者母亲的成纤维细胞显示（64）Cu 掺入增加。IX 型埃勒斯-当洛斯综合征和门克斯综合征之间生化结果的相似性表明等位性。在对两种条件下培养细胞的研究中，Kuivaniemi 等人（1985）无法证明分泌到培养基中或细胞中含有任何显着量的缺铜、催化失活的赖氨酰氧化酶蛋白。尽管不能排除突变蛋白的快速降解，但作者赞成赖氨酰氧化酶蛋白的合成受到损害的观点。在对两种条件下培养细胞的研究中，Kuivaniemi 等人（1985）无法证明分泌到培养基中或细胞中含有任何显着量的缺铜、催化失活的赖氨酰氧化酶蛋白。尽管不能排除突变蛋白的快速降解，但作者赞成赖氨酰氧化酶蛋白的合成受到损害的观点。在对两种条件下培养细胞的研究中，Kuivaniemi 等人（1985）无法证明分泌到培养基中或细胞中含有任何显着量的缺铜、催化失活的赖氨酰氧化酶蛋白。尽管不能排除突变蛋白的快速降解，但作者赞成赖氨酰氧化酶蛋白的合成受到损害的观点。

Scheinberg 和 Collins（1989）认为主要缺陷在于锌，即门克斯病主要是一种假定的锌结合蛋白的疾病，他们将其标记为 ZBP，其合成由 X 染色体上的基因控制。当离子锌存在于肝脏或肠道中时，它会诱导与锌结合的金属硫蛋白的合成。由于金属硫蛋白对铜的亲和力比对锌的亲和力大 100,000 倍，因此任一器官中的铜都会取代锌并与金属硫蛋白结合。在肝脏中，这种结合的铜可能无法掺入特定的铜“apo”蛋白中。在肠道内，铜不进入循环；利用这一事实，通过在威尔逊病中施用锌来减少肠道对铜的吸收（277900）。

▼ 其他特征

Menkes（1988）做了一篇有用的评论，他列出了 6 种铜酶，其中 5 种可能解释了这种疾病的特征：酪氨酸酶用于头发脱色和皮肤苍白；赖氨酰氧化酶用于治疗磨损和分裂的动脉内膜（弹性蛋白和胶原蛋白交联缺陷）；用于卷发的单胺氧化酶；用于低温的细胞色素c氧化酶；和抗坏血酸氧化酶用于骨骼脱矿质。多巴胺-β-羟化酶也是一种铜酶；目前尚不清楚它的缺乏在卷曲头发疾病的表型中可能发挥什么作用。

▼ 细胞遗传学

格德斯等人（1990）描述了 3 名临床和生化典型的 Menkes 综合征患者；仅在 1 例中发现染色体异常（45X/46XX 嵌合体）。在对 167 名患有门克斯病的无关男孩进行的系统染色体调查中，Tumer 等人（1992）发现了 X 染色体的独特重排，涉及将长臂片段 Xq13.3-q21.2 插入 Xp11.4 条带的短臂中，得到核型 46,XY,ins（X）（p11.4q13.3q21.2）。同样的重新排列的 X 染色体从头出现在男孩表型正常的母亲体内，并优先失活。RFLP 和 DXS255 的甲基化模式表明重排源自外祖父。这一发现支持 MNK 基因座定位到 Xq13，并建议对子带 Xq13.3 进行精细映射。

▼ 测绘

Wieacker 等人（1983）使用克隆 DNA 序列（RFLP）（探针 1.28）对患有 Menkes 综合征的大家族进行连锁研究，该序列对应到 Xp 的近端部分（Xcen 和 Xp113 之间）。发现至少 2 次交叉，估计遗传距离为 16 cM（lod 得分 = 0.82）。霍恩等人（1984）证明了门克斯病和着丝粒C带多态性之间的联系。其他与 2 个 RFLP、MGU22（靠近着丝粒）和 L1.28（位于 Xp110-Xp113 片段中）连锁的研究表明 Menkes 基因座位于 L1.28 的远端（Ropers 等人的评论，1983）。

维恩克等人（1983）建议最可能的基因顺序如下：Xpter--MS--L1.28--MGU22。向 Horn 等人建议进行比较绘图（1984）门克斯病位点位于靠近带 q13 的长臂上；在小鼠 X 染色体上，同源 Mo 基因座（“斑驳”）位于磷酸甘油酸激酶（Pgk-1）和 α-半乳糖苷酶（Ags）的结构基因座之间，与 Pgk-1 基因座紧密相连，其人类等效物 PGK 已被分配给 Xq13。对 5 个荷兰家族的连锁研究表明 Menkes 基因座和着丝粒的情况很接近（重组分数 0.5，lod 分数超过 3.0）。着丝粒异态性被用作“标记性状”。可能没有可检测到的与 Xg 的关联。

Tonnesen 等人通过 3 点分析（1986）得出结论，Menkes 基因座位于靠近 DXYS1 的 X 染色体长臂上。在对 4 个家系的研究中，特征性 X 着丝粒标记与门克斯病分离，Friedrich 等人（1983）在 18 个机会中仅发现 1 个重组体，表明该基因位于长臂或短臂的着丝粒附近。卡普尔等人（1987）认为 Menkes 综合征基因可能位于 Xq13 带，因为在具有从头平衡易位 t（2;X）的女性中发现了 Menkes 综合征。X 染色体的断点位于 Xq13.1。

维尔加等人（1991）完善了 MNK 基因座的定位。他们从 Kapur 等人的患者身上建立了类淋巴母细胞系（1987）并用它来分离人/仓鼠体细胞杂交体中的 der（2）易位染色体。使用许多 X 和 2 号染色体特异性探针进行的 Southern 印迹分析显示，该患者的断点（因此可能是 Menkes 基因）对应到 Xq13.2-q13.3 条带的一个小亚区域，靠近 PGK1（311800）基因座，并且远离所有其他测试的 Xq13 基因座。Hershon（1988）通过对 X/A 易位的研究得出结论，该基因座位于 Xq12 和 Xq13 之间的边界附近，可能在 Xq13.1 处。

托尼森等人（1992）报道了 11 个家庭的连锁分析，其中发现了不止一名受影响的患者。他们得出的结论是，MNK 最可能的位置是 Xq12-q13.3。使用 Kapur 等人报告的易位 t（2;X）患者细胞的 DNA（1987），康萨雷斯等人（1992）开发了一个粘粒重叠群，从附近的 CpG 岛跨越 X 染色体上的断点延伸 150 kb（参见勘误表，指示有关易位断点位置的其他信息）。

苏吉奥等人（1998）描述了一名日本女孩因 X;21 相互易位而患有门克斯病，其中 Xq13.3 处的断点破坏了 ATP7A 基因。他们证明，正常的 X 染色体是晚期复制的，而衍生的 X 染色体是选择性早期复制的。

阿布萨德等人（1999）报道了一位具有典型门克斯病表现的女性，其携带从头平衡易位46,X,t（X;13）（q13.3;q14.3）。血清铜和铜蓝蛋白水平低且培养的成纤维细胞铜摄取增加证实了诊断。作者假设 ATP7A 基因的功能已被易位破坏，要么是结构破坏，要么是由于活跃的 X;13 衍生染色体中不适当的局部失活而导致的“沉默”。

▼ 分子遗传学

旧金山（Vulpe 等人，1993）、牛津（Chelly 等人，1993）和密歇根州（Mercer 等人，1993）的三个孤立小组克隆了门克斯病的候选基因。狐狸等人（1993），他通过使用 YAC 片段和外显子捕获实验进行 cDNA 文库筛选，直接从 Xq13.3 的易位断点到该基因，成功获得了对应于编码 1,500 个氨基酸蛋白质的 8.5 kb 转录本的完整克隆集。Chelly 等人也获得了同一基因座的 5-prime 区域。Mercer 等人（1993）采取了更麻烦但在遗传学上严格的步骤，首先鉴定在细胞遗传学正常的门克斯病患者中删除的基因组片段（1993），他采用了一种涉及长程限制性酶切作图和荧光原位杂交（FISH）分析的策略。两条证据强烈暗示克隆的 MNK 基因座与门克斯病的病因有关：100 名不相关患者中有 16 名基因的非重叠部分被删除（Chelly 等人，1993 年），32 名患者中有 23 人的转录物表达减少或改变（Vulpe 等人，1993 年；Mercer 等人，1993 年）。通过对预测序列的数据库搜索，Vulpe 等人（1993）发现与 P 型 ATP 酶具有很强的同源性，P 型 ATP 酶是一种整合膜蛋白家族，使用天冬氨酰磷酸中间体跨膜转运阳离子。该蛋白质具有铜结合蛋白的特征。Northern印迹实验表明，MNK mRNA存在于多种细胞类型和组织中，但肝脏除外，肝脏中的表达减少或不存在。这与临床观察结果一致，即肝脏在门克斯病中基本上不受影响并且无法积累过量的铜。

MNK 蛋白定位于跨高尔基体网络（TGN）（Petris 等，1996）。Petris 等人对耐铜的中国仓鼠卵巢细胞（CHO）进行的研究（1996）表明 MNK 蛋白在 TGN 和质膜之间循环，取决于细胞内铜的浓度。TGN38（603062）是另一种在 TGN 和质膜之间循环的蛋白质（Ladinsky 和 Howell，1992；Reaves 等，1993）。许多高尔基体驻留蛋白含有特定的定位信号，Francis 等人（1998）表明 MNK 也是如此。通过免疫荧光，他们表明全长重组 Menkes 蛋白（枕角综合征中不表达的异构体）定位于高尔基体，而选择性剪接形式，它缺乏由外显子 10 编码的跨膜结构域 3 和 4 的序列，并在枕角综合征中表达，定位于内质网。Francis 等人使用与非高尔基体报告分子融合的外显子 10 的序列（1998）表明，包含 MNK 蛋白跨膜结构域 3 的 38 个氨基酸序列足以定位到高尔基复合体。因此，外显子 10 编码的蛋白质序列可能是造成这种差异定位的原因，并且细胞内铜的全面转运可能需要两种亚型。通过免疫金电子显微镜分析，La Fontaine 等人（1998）将 MNK 蛋白对应到 TGN。当细胞外铜浓度增加时，CHO细胞中的MNK重新分配到细胞质和质膜，

MNK 蛋白通常主要位于 TGN 中；然而，当细胞暴露于过量的铜时，它会迅速重新定位到质膜，在铜流出中发挥作用。Petris 和 Mercer（1999）发现，在稳定表达标记 MNK 蛋白的细胞中，细胞外抗体被内化到核周区域，表明 TGN 处的标记 MNK 在基础铜条件下通过质膜组成型循环。在高铜条件下，标记的 MNK 被募集到质膜上；然而，标记蛋白的内化并未受到抑制，并且该蛋白继续通过细胞质膜区室循环利用。

Tumer 等人筛查了 383 名患有 Menkes 综合征的无关患者（2003）发现 57 个 ATP7A 基因存在严重缺失（14.9%）。除了少数病例外，总体基因缺失导致了一种典型的门克斯病，并导致儿童早期死亡。

莫勒等人（2005）在门克斯病患者的 ATP7A 基因中发现了 21 个新的错义突变。突变位于 ATP7A 残基 val842 和 ser1404 之间的保守部分内。基于 ATP2A1（108730）结构的分子 3 维建模表明，突变在空间上的聚集程度比一级序列预期的要高。作者提出，一些突变可能会干扰铜的结合。

德比等人（2007）详细回顾了门克斯病的分子发病机制。

▼ 诊断

门克斯病基因的携带者状态通常可以通过检查分散头皮部位的多根毛发的菌毛来确定。当然，这种审查的负面结果永远不能完全排除携带者身份。Moore 和 Howell（1985）在所有受影响的男性以及 28 名专性携带者或有风险的女性中，有 43% 的人患有菌毛托蒂。他们认为，当存在时，菌毛可以被认为是杂合性的可靠指标。长骨干骺端的变化类似于坏血病。抗坏血酸氧化酶是铜依赖性的。图默等人（1994）描述了使用特定 DNA 探针对门克斯病进行妊娠早期产前诊断。

▼ 临床管理

威廉姆斯等人（1977）讨论了门克斯病的代谢和长期铜治疗的研究。桑德等人（1988）描述了一名存活至 13.5 岁的患者。大多数患者在 6 个月至 3 岁之间死亡。铜的施用可能有助于生存。在 De Groot 等人的研究中（1989），维生素C疗法无效。普罗科皮斯等人（1981）描述了一种温和的、可能是等位基因的形式。他们敦促对患有菌毛托蒂的智障或共济失调男孩进行调查，同时考虑到这种疾病。韦斯特曼等人（1988）描述了第二个患有非典型形式的孩子，他存活到了 9 ，并且临床状况良好。Danks（1988）报道了 Procopis 等人报告的患者的进展情况（1981）。那时10，该患者多年来一直接受组氨酸铜注射治疗。共济失调和构音障碍是主要问题。颅骨或四肢骨未出现放射学异常；特别是，没有发现“枕角”。

舍伍德等人（1989）发现对 2 名患有经典门克斯病的无关男孩进行皮下组氨酸铜治疗取得了优异的效果。组氨酸铜可能是铜穿过血脑屏障的形式（Hartter 和 Barnea，1988）。其中一名患者出现直立性低血压，因此他更喜欢蹲着而不是站立。另一名患者有两个巨大的膀胱憩室。

尽管以硫酸铜或铜-EDTA 形式肠胃给药铜可能不会产生实质性的临床改善，Tumer 等人（1996）发现了组氨酸铜功效的证据，组氨酸天然存在于血清中，在铜转运中具有重要的定量意义。出生后几个月后给予组氨酸铜似乎无效。然而，在 2 名患有该疾病的早产且接受早期铜组氨酸治疗的无关患者中，反应良好（参见 Sherwood 等人（1989）和 Sarkar 等人（1993））。在 Tumer 等人的时代（1996）报告，这些患者年龄分别为 19 岁和 9 ，临床病程较轻，主要特征为结缔组织异常，类似于枕角综合征（304150）。一个未解决的问题涉及每个病例的疾病严重程度。其中一名患者有阳性家族史，表明他易患重症，但不能排除家族内临床变异的可能性。为了澄清这些问题，Tumer 等人（1996）描述了 ATP7A 基因的遗传缺陷。通过结合单链构象分析和扩增外显子直接测序，他们在一名患者的外显子 4 中检测到单个 bp 缺失，在另一名患者的外显子 12 中检测到单个 bp 缺失。这两种突变都会导致移码，并在同一外显子内产生提前终止密码子。对两名患者的总成纤维细胞 RNA 进行 RT-PCR 分析，未发现外显子跳跃的证据，表明该突变导致蛋白质严重截短。他们得出的结论是，这种疾病预计会很严重，而且治疗是有效的。报纸上的一张 9 岁患者的照片显示了他在报道时的样子。

克里斯托杜卢等人（1998）描述了 4 名患有门克斯病的男孩的长期临床病程，他们从婴儿早期就接受肠外组氨酸铜治疗，并随访了 10 至 20 年。4 人中有 3 人的男性亲属患有与经典门克斯病相符的严重临床病程。由于早期治疗，他们的患者智力发育正常或接近正常，但出现了许多与枕角综合征相关的更严重的躯体异常，包括 2 例严重直立性低血压。此外，1 名男孩出现了一种以前未报告的异常：脾动脉瘤导致的巨大脾肿大和脾功能亢进。截至报告时，年龄最大的患者已 20 岁。从14岁起，低血压就成了一个问题。站立时晕厥发作与心动过缓有关。阿托品治疗导致心率迅速增加和临床快速恢复。将手浸入冰冷的水中或进行心算挑战后，血压没有升高，这表明他的体位性低血压可能有自主神经基础。随后使用外周α-肾上腺素能激动剂米多君联合氟氢可的松进行治疗。他从小就患有持续性慢性腹泻。表明他的体位性低血压可能有自主神经基础。随后使用外周α-肾上腺素能激动剂米多君联合氟氢可的松进行治疗。他从小就患有持续性慢性腹泻。表明他的体位性低血压可能有自主神经基础。随后使用外周α-肾上腺素能激动剂米多君联合氟氢可的松进行治疗。他从小就患有持续性慢性腹泻。

卡努玛卡拉等人（2002）评估了门克斯病儿童接受帕米膦酸钠治疗后骨矿物质密度（BMD）的变化。三名患有 Menkes 病和严重骨质疏松症（伴或不伴病理性骨折）的儿童均接受了帕米膦酸钠治疗 1 年。帕米膦酸钠治疗一年后，腰椎骨矿物质含量和面骨矿物质密度分别增加了 34% 至 55% 和 16% 至 36%。接受治疗的 3 名儿童中，有 2 名没有出现进一步骨折。没有发现帕米膦酸钠治疗的不良反应。卡努玛卡拉等人（2002）表明帕米膦酸可能是治疗门克斯病儿童骨质疏松症的有效治疗方式。

奥利瓦雷斯等人（2006）报道了一名患有门克斯病的 9 岁男孩，他从 12 个月大起就接受皮下注射组氨酸铜治疗。尽管治疗并没有阻止严重的生长和智力迟钝，但它使铜和铜蓝蛋白的血浆水平正常化，改善了他的肌肉张力、运动活动和易怒性，最重要的是，他从未出现癫痫发作。该患者的 ATP7A 基因存在错义突变，作者推测，与更有害的突变相比，这种错义突变可能会导致更好的治疗反应。

▼ 群体遗传学

Danks 等人（1971）认为，在墨尔本，门克斯病的发病率可能为每 40,000 名活产儿中就有 1 人，并且比之前认为的要高，因为一些患者可能在未确诊的情况下死亡。

托尼森等人（1991）估计，1976 年至 1987 年间，丹麦、法国、荷兰、英国和西德的活产门克斯病患者的总频率为每 298,000 名活产婴儿 1 例。他们根据该时期出生的孤立门克斯病病例数，估计门克斯病的突变率为 1.96 x 10（-6）。

▼ 动物模型

小鼠的一系列斑驳突变可能与门克斯综合征（Hunt，1974）同源。仓鼠中的“斑驳”突变也可能是同源的（Yoon，1973）。布罗菲等人（1988）研究了“斑点”小鼠的主动脉瘤，这是斑驳系列突变之一。受影响的动物随着年龄的增长，动脉瘤的发生率逐渐增加，在 6 个月内达到 100%。大多数动脉瘤发生在升主动脉，有些也存在于降胸段和腹段。有些动物有多个动脉瘤。

乔治等人（1994）在正常小鼠和具有斑驳表型的小鼠中分析了小鼠 Mnk，这是一种与门克斯病同源的小鼠基因座。

带有斑纹等位基因的雄性小鼠在肠道中积累铜，无法将铜输出到周围器官，并在出生几周后死亡。斑纹小鼠中发现的大部分肠道铜与金属硫蛋白（MT）结合；参见 156350。为了确定 Atp7a 缺乏时 MT 的功能，Kelly 和 Palmiter（1996）将斑纹雌性与 Mt1 和 Mt2 基因有针对性破坏的雄性杂交。在金属硫蛋白缺乏的背景下，大多数斑纹雄性和杂合斑纹雌性在胚胎第 11 天之前死亡。作者通过胚胎外组织中父系 X 染色体的优先失活以及在缺乏 MT 的情况下产生的铜毒性来解释雌性的致死性。为了支持这一假设，Kelly 和 Palmiter（1996）发现源自金属硫蛋白缺陷的斑驳胚胎的细胞系对铜毒性非常敏感。他们得出的结论是，MT 对于防止胚胎胎盘中的铜毒性至关重要，当铜流出器有缺陷时，MT 提供了第二道防线。他们还指出，MT 可能可以防止威尔逊病和 LEC 大鼠模型中的肝铜毒性，在这些模型中，类似的铜流出器 ATP7B（606882）有缺陷，因为在这些疾病中 MT 在肝脏中积累到高水平。

斑纹小鼠突变的性质对于理解 ATP7A 编码的蛋白质的正常作用以及设计门克斯病的治疗策略非常重要。格莱姆斯等人（1997）表明斑纹小鼠 Atp7a 基因的一个高度保守但功能未表征的区域缺失了 2 个氨基酸。他们还提供了组织中正常基因产物的蛋白质印迹数据。在肾脏中，免疫组织化学显示该蛋白存在于近端肾小管和远端肾小管中，并且在突变小鼠和正常小鼠中的分布相同。这种分布被认为与参与尿液中铜重吸收的蛋白质一致。

马森等人（1997）研究了成纤维细胞培养物中铜的吸收和保留，该培养物是由与产后男性存活相关的 4 个孤立斑驳等位基因、与受影响男性产前死亡相关的 5 个孤立斑驳等位基因和 12 个对照建立的。两组突变体在铜吸收和铜保留测定中均与对照组分开。获得的值与之前报道的从门克斯病患者建立的人类成纤维细胞的值相同，但与生存相关的等位基因和与产前死亡相关的等位基因之间没有发现显着差异。

格思里等人（2020）报道，小分子艾司氯醇护送铜至线粒体，并增加斑驳小鼠大脑中细胞色素 C 氧化酶-1（COX1 或 MTCO1；516030）的水平。通过这种机制，艾司洛醇可以预防有害的神经退行性变化，并提高斑驳小鼠的存活率。与未经治疗的对照组相比，接受治疗的小鼠生长、存活正常，心脏 Cox1 水平有所改善。未经治疗的小鼠在出生后第 14 天左右表现出色素沉着不足和死亡。相比之下，接受艾司氯醇和铜治疗的小鼠在注射部位附近 24 小时内产生色素，并显示出野生型血清铜水平、脑铜水平降低但有所改善以及野生型脑重量。格思里等人。