武藏RNA结合蛋白2; MSI2

武藏，果蝇，同源物，2

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包含 MSI2/HOXA9 融合基因

HGNC 批准的基因符号：MSI2

细胞遗传学位置：17q22 基因组坐标（GRCh38）：17:57,255,850-57,684,688（来自 NCBI）

▼ 描述

Musashi-2 与 Musashi-1（MSI1; 603328）一样，是一种 RNA 结合蛋白。在小鼠中，Msi1 和 Msi2 在中枢神经系统（CNS）发育过程中均表达（Sakakibara et al., 2001）。

▼ 克隆与表达

榊原等人（2001）从神经系统 cDNA 文库中克隆了小鼠 Msi2。推导的 346 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 37 kD。他们还发现了一种缺少 18 个氨基酸片段的选择性剪接变体。Msi2 包含 2 个 RNA 识别基序（RRM），这两个基序都有 2 个保守的核糖核蛋白结构域。Northern 印迹分析在所有检查的小鼠组织和所有时间点的胚胎大脑中均检测到 7.0-kb 的转录物。在成人睾丸中也发现了约 1.5 kb 的转录本。Msi2 和 Msi1 均专门定位于几种神经细胞系的细胞质和 10 天小鼠胚胎的神经上皮细胞中。在分化的神经元中，Msi2 定位于近端体细胞，而不是树突状树枝或轴突。

巴布蒂等人（2003）通过参与导致 MSI2/HOXA9（142956）融合基因的易位来鉴定 MSI2。推导的正常MSI2蛋白含有328个氨基酸。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到约 5.5 kb 的主要转录物，其中在心脏、骨骼肌和肝脏中表达最高。

▼ 基因结构

Barbouti 等人（2003）确定 MSI2 基因至少包含 15 个外显子，跨度约为 424 kb。

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FISH、Sakakibara 等人绘制的地图（2001）将小鼠 Msi2 基因定位到染色体 11qB5-C。通过基因组序列分析，他们鉴定了 17 号染色体上的人类 MSI2 基因。通过对与慢性粒细胞白血病进展相关的易位断点进行测序，Barbouti 等人发现了 17 号染色体上的人类 MSI2 基因（2003）将 MSI2 基因定位到染色体 17q23。

▼ 基因功能

Sakakibara 等人（2001）确定小鼠 Msi1 和 Msi2 以高亲和力结合聚尿苷（poly（U）），他们假设 Msi1 和 Msi2 可能在体内结合类似的富含尿苷的 RNA 序列。Msi2 在胚胎小鼠中枢神经系统发育过程中表现出与 Msi1 相同的表达模式，在心室和心室下区的前体细胞中表达显着。在出生后和成人中枢神经系统中，星形胶质细胞谱系的细胞（包括室管膜细胞）中同时表达 Msi2 和 Msi1。在神经发生过程中，大多数有丝分裂后神经元中 Msi2 和 Msi1 的表达均丢失，而 Msi2 表达在有限的神经元和神经节亚群中持续存在。

伊藤等人（2010）使用慢性粒细胞白血病（CML; 608232）小鼠模型表明疾病进展受 Musashi-Numb（603728）信号轴调节。具体来说，伊藤等人（2010）发现CML慢性期的特点是高水平的Numb表达，而急变期则具有低水平的Numb表达，并且Numb的异位表达在体内促进分化并损害晚期疾病。作为对爆炸危机阶段 Numb 水平下降的可能解释，Ito 等人（2010）表明 Nup98-Hoxa9（参见 601021）是一种与急变型 CML 相关的癌基因，可以触发 RNA 结合蛋白 Msi2 的表达，进而抑制 Numb。尤其，Msi2 的缺失可恢复 Numb 表达，并在体外和体内显着损害急变型 CML 的发展和遗传。最后，伊藤等人（2010）发现 Msi2 表达不仅在人类 CML 进展过程中高度上调，而且还是不良预后的早期指标。

卡拉斯等人（2010）提供的证据表明 MSI2 调节正常造血并可促进侵袭性骨髓性白血病。与定型祖细胞相比，小鼠骨髓和脾脏造血干细胞和祖细胞中 Msi1 的表达较高，Msi2 的敲低导致体内造血干细胞的植入减少和耗竭。当与 BCR/ABL1 融合基因共表达时，人类 MSI2 在小鼠中的过度表达会导致造血干细胞生长增加并诱导侵袭性白血病（参见 151410）。对人骨髓性白血病细胞系的研究表明 MSI2 水平升高，这与较差的预后相关。MSI2 水平升高与 NUMB 表达降低相关。

伦塔斯等人（2016）发现 MSI2 的表达在原始人脐带血造血干细胞（HSC）中上调，并随着 HSC 分化而下调。HSC 中 MSI2 的过度表达显着促进自我更新表型，而 MSI2 的敲低则降低 HSC 的自我更新。MSI2-mRNA 相互作用的整体分析表明，MSI2 抑制转录因子芳基烃受体（AHR; 600253）和 AHR 靶标的表达，特别是促进 HSC 分化的 CYP1B1（601771）。CYP1B1的药理抑制作用模仿了MSI2促进脐带血HSC自我更新的作用，激动剂诱导的AHR活性恢复降低了MSI2过表达对自我更新的影响。MSI2 蛋白-RNA 相互作用的交联免疫沉淀，随后进行测序和基序分析，在 MSI2 结合位点内鉴定出共有五聚体（U/G）UAGU。该基序存在于 MSI2 靶 mRNA 的所有区域（包括编码区）中，但主要对应到 3 素 UTR。使用 2 个假定的 MSI2 靶标 CYP1B1 和 HSP90（HSP90AA1; 140571）（也是 AHR 通路成分）的 3-prime UTR 进行报告基因检测和突变分析，证实 MSI2 通过 UAG 基序直接下调靶标 mRNA 的翻译。伦塔斯等人（2016）得出结论，MSI2促进HSC自我更新能力主要是由于抑制AHR-CYP1B1通路。使用 2 个假定的 MSI2 靶标 CYP1B1 和 HSP90（HSP90AA1; 140571）（也是 AHR 通路成分）的 3-prime UTR 进行报告基因检测和突变分析，证实 MSI2 通过 UAG 基序直接下调靶标 mRNA 的翻译。伦塔斯等人（2016）得出结论，MSI2促进HSC自我更新能力主要是由于抑制AHR-CYP1B1通路。使用 2 个假定的 MSI2 靶标 CYP1B1 和 HSP90（HSP90AA1; 140571）（也是 AHR 通路成分）的 3-prime UTR 进行报告基因检测和突变分析，证实 MSI2 通过 UAG 基序直接下调靶标 mRNA 的翻译。伦塔斯等人（2016）得出结论，MSI2促进HSC自我更新能力主要是由于抑制AHR-CYP1B1通路。

服部等人（2017）证明，BCAT1（113520），一种支链氨基酸（BCAA）的胞质转氨酶，在人类和 CML 小鼠模型中被异常激活，并且是 CML 的功能所必需的。BCAT1 表达不仅在人类急变型 CML 和新发急性髓性白血病中被激活，而且还可以预测患者的疾病结果。服部等人（2017）发现 MSI2（一种急变 CML 所需的致癌 RNA 结合蛋白）是 BCAT1 表达的上游调节因子。MSI2 与 BCAT1 转录物物理相关，并正向调节其在白血病中的蛋白表达。服部等人（2017）得出的结论是，他们的工作揭示了通过 MSI2-BCAT1 轴激活的改变的 BCAA 代谢可驱动髓系白血病的癌症进展。

▼ 细胞遗传学

MSI2/HOXA9 融合基因

巴布蒂等人（2003）在 2 名慢性粒细胞白血病患者中发现了隐秘的平衡易位，这些患者的疾病已进展到加速期和急变期。该易位涉及 MSI2 基因内染色体 17q23 中明显相同的断点。其中一个易位 t（7;17）（p15;q23）产生了一个嵌合基因，该基因将 MSI2 的外显子 9 与 HOXA9 的中间外显子（外显子 1b）框内融合。该融合蛋白保留了与 HOXA9 的同源基因结构域融合的 MSI2 的 2 个完整 RRM 结构域。未检测到相应的 HOXA9/MSI2 嵌合蛋白。