戴蒙德-布莱克范贫血3; DBA3

戴蒙德-布莱克范贫血（DBA） 是一种遗传性红细胞再生障碍性贫血，通常出现在出生后第一年。 主要特征是正色素性大红细胞性贫血、网状细胞减少和骨髓中几乎没有红系祖细胞。 患者表现出生长迟缓，约30%至50%有颅面、上肢、心脏和泌尿系统先天性畸形。 大多数患者的平均红细胞体积增加、红细胞腺苷脱氨酶活性升高以及血红蛋白 F 持续存在。然而，一些 DBA 患者并未表现出这些发现，即使在同一家庭中，受影响的家庭成员之间的症状也可能有所不同（Landowski 等人的总结，2013）。

有关 Diamond-Blackfan 贫血遗传异质性的讨论，请参阅 DBA1（105650）。

▼ 测绘

加兹达等人（2006） 对一个患有 Diamond-Blackfan 贫血的大家族进行了全基因组连锁筛选。 研究人员发现了与 10 号染色体上的 5.8 Mb 区域以及 8q 号染色体（17.5 Mb）和 6 号染色体（3.8 Mb）上的区域连锁的证据。

▼ 分子遗传学

在隔离 Diamond-Blackfan 贫血的受影响家庭成员中，Gazda 等人（2006） 在 8q 关键区域的 RPS20（603682） 或 RPL7（604166） 基因中没有检测到突变，但他们在染色体 10q22-q23（602412.0001） 上的 RPS24 基因的外显子 4 中发现了杂合无义突变。 加兹达等人（2006） 随后使用 DBA 对 185 名不相关先证者的 RPS24 进行了测序，代表了家族性和散发性病例。 他们在输血依赖性患者（602412.0002） 的外显子 2 中发现了另一个无义突变，在类固醇依赖性患者及其父亲（602412.0003） 的内含子 1/外显子 2 边界处发现了缺失/插入突变。 父亲当时没有任何贫血迹象； 然而，在童年时期，他出现了多种心脏异常、红细胞腺苷脱氨酶活性（EADA） 升高和中度贫血，这些贫血对铁剂治疗有抵抗力，当时归因于他的心脏异常。 在 210 名对照个体中未发现 RPS24 突变。 加兹达等人（2006） 得出结论，大约 2% 的 RPS19（603474） 突变阴性 DBA 先证者中 RPS24 基因发生突变。

兰多斯基等人（2013） 对 87 名 Diamond-Blackfan 贫血先证者进行了阵列 CGH 检测拷贝数变异，这些先证者的 10 个已知 DBA 相关核糖体蛋白基因突变呈阴性，并在一名类固醇依赖型男性患者中发现了 RPS24 基因（602412.0004） 中的大量从头缺失。

▼ 发病机制

乔斯梅尔等人（2008） 发现来自具有 RPS24 突变（602412.0001-612412.0003） 的 DBA3 患者的淋巴母细胞改变了前 rRNA 加工，41S 前 rRNA 水平较低，30S 种类积累，导致 41S/30S 比值低于对照组。 与对照组相比，21S 和 18S-E 前 rRNA 也较少，但 21S/18S-E 比率与对照组相似。 使用针对 RPS24 的 siRNA 的 HeLa 细胞显示游离 40S 核糖体亚基的丢失和 60S 亚基的积累，表明 RPS24 对于小核糖体亚基 40S 的产生至关重要。 siRNA 敲除细胞的脉冲追踪标记和 Northern 印迹研究显示，尽管 28S 正常且 30S 增加，但缺乏 41S、21S 和 18S-E pre-rRNA 的形成。 这些发现表明，抑制了 5 素外转录间隔区（ETS） 的切割，并阻断了 18S rRNA 3 素端的内部间隔区 1（ITS1） 的后续加工。 60S rRNA 亚基的模式正常，28S 和 5.8S rRNA 的模式也正常。 RPS19 也下降，可能是由于 40S 亚基的合成受损。 RPS24 耗竭所产生的模式与 RPS19 耗竭相似，因为 RPS19 耗竭会导致 40S 亚基的成熟延迟（Flygare 等，2007）。 然而，RPS19 耗尽导致 41S 和 21S pre-rRNA 水平增加，这与 ITS1 的加工缺陷一致。 结合 RPS24 和 RPS19 缺失的研究表明，两者在前 rRNA 加工中发挥相互依赖的功能。 乔斯梅尔等人（2008） 的结论是，RPS24 基因突变导致单倍体不足，DBA 的发病机制与核糖体生物发生缺陷有关，这可能导致快速增殖细胞（如红系前体细胞）凋亡。