家族性高胆固醇血症，4； FHCL4
- 高胆固醇血症、常染色体隐性遗传；ARH
- 高胆固醇血症，常染色体隐性遗传，1，以前；ARH1，以前
- FHCB1，以前
- 高胆固醇血症，常染色体隐性遗传，2，以前；ARH2，以前
FHCB2，以前
▼ 说明
常染色体隐性遗传家族性高胆固醇血症 4（FCHL4） 是一种罕见的单基因疾病，其特征是低密度脂蛋白（LDL） 胆固醇水平非常高（通常高于 400 mg/dl），并且过早发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加（Sanchez-Hernandez 等人的总结，2018）。
▼ 临床特征
祖利亚尼等人（1995） 描述了一个撒丁岛近亲家庭，其中的兄弟姐妹患有严重的高胆固醇血症，具有家族性高胆固醇血症（FH; 143890） 纯合子的临床特征，包括严重升高的血浆低密度脂蛋白（LDL） 胆固醇、结节性和肌腱黄瘤以及过早动脉粥样硬化。然而，皮肤成纤维细胞中测量的 LDL 受体（LDLR；606945）活性正常，LDL 结合能力也正常。单倍型分离分析排除了 LDLR 和载脂蛋白 B（APOB; 107730） 基因与该疾病发病机制的关系。近亲血缘关系、无垂直遗传以及血浆胆固醇水平的双峰分布与常染色体隐性遗传一致。
祖利亚尼等人（1999） 发现了第二个具有相似特征的撒丁岛亲属。先证者表现出严重的高胆固醇血症，而他们的父母和祖父母的血脂正常。体外研究排除了 FH、家族性 apoB 缺陷、谷甾醇血症和胆固醇酯贮积病（278000）。通过 LDL 周转研究，作者发现，与血脂正常的对照组相比，先证者的分解代谢率显着降低，LDL apoB 的生成率显着增加。先证者还表现出肝脏 LDL 摄取显着减少，与平行研究的 FH 纯合子中观察到的情况类似。所有患者均观察到肾脏和脾脏对低密度脂蛋白的摄取减少。这些发现表明，这种隐性形式的高胆固醇血症是由于体内 LDL 分解代谢显着减少所致。这似乎是由肝脏低密度脂蛋白摄取的选择性减少引起的。祖利亚尼等人（1999） 提出，在这种新的脂质紊乱中，隐性缺陷会导致肝脏中 LDLR 功能的选择性损害。在证据中添加的注释中，Zuliani 等人（1999） 指出，已经确定了 4 个具有家族性隐性高胆固醇血症特征的“新”撒丁岛家族。在所有先证者中，成纤维细胞中的LDLR活性以及LDL与LDLR的结合能力均正常。隐性缺陷会导致肝脏 LDLR 功能选择性受损。在证据中添加的注释中，Zuliani 等人（1999） 指出，已经确定了 4 个具有家族性隐性高胆固醇血症特征的“新”撒丁岛家族。在所有先证者中，成纤维细胞中的LDLR活性以及LDL与LDLR的结合能力均正常。隐性缺陷会导致肝脏 LDLR 功能选择性受损。在证据中添加的注释中，Zuliani 等人（1999） 指出，已经确定了 4 个具有家族性隐性高胆固醇血症特征的“新”撒丁岛家族。在所有先证者中，成纤维细胞中的LDLR活性以及LDL与LDLR的结合能力均正常。
施密特等人（1998） 鉴定出一名 38 岁男性患者，其临床表现为纯合子家族性高胆固醇血症，表现为严重的冠状动脉疾病、肌腱和皮肤黄瘤、弓状脂质和关节疼痛。他们得出的结论是，这种疾病是常染色体隐性遗传。胆固醇的血清浓度对饮食和他汀类药物反应良好。没有证据表明异常 LDL-APOB 颗粒，通过使用 U937 增殖测定作为 LDL 结合能力的功能测试从患者中分离出该颗粒。通过 PCR 排除了 APOB-3500 和 APOB-3531 缺陷，并且通过整个 LDLR 基因的皮肤成纤维细胞分析、连锁分析、SSCP 和 Southern blot 筛选，没有证据表明 LDLR 内存在缺陷。在先证者和 3 名正常对照中评估了放射性碘标记的 LDL-APOB 的体内动力学。从患者体内分离出的 LDL-APOB 显示出正常的分解代谢，证实了完整的 LDL 颗粒。相比之下，受试者和正常对照中自体 LDL 的分解代谢率显示患者 LDL 的分解代谢显着延迟。患者的 LDL 胆固醇升高是由于生成速率增加所致，每天 22.8 毫克/公斤，而每天 12.7 至 15.7 毫克/公斤。作者得出结论，除了 APOB 和 LDLR 基因之外，还有另一种分解代谢缺陷导致家族性高胆固醇血症。受试者和正常对照中自体 LDL 的分解代谢率显示，患者 LDL 的分解代谢明显延迟。患者的 LDL 胆固醇升高是由于生成速率增加所致，每天 22.8 毫克/公斤，而每天 12.7 至 15.7 毫克/公斤。作者得出结论，除了 APOB 和 LDLR 基因之外，还有另一种分解代谢缺陷导致家族性高胆固醇血症。受试者和正常对照中自体 LDL 的分解代谢率显示，患者 LDL 的分解代谢明显延迟。患者的 LDL 胆固醇升高是由于生成速率增加所致，每天 22.8 毫克/公斤，而每天 12.7 至 15.7 毫克/公斤。作者得出结论，除了 APOB 和 LDLR 基因之外，还有另一种分解代谢缺陷导致家族性高胆固醇血症。
诺曼等人（1999） 在 2 个家族中发现了明显的隐性家族性高胆固醇血症，一个是土耳其血统，另一个是亚洲-印度血统。土耳其家庭的索引患者长期以来根据血浆胆固醇浓度升高、手指蹼和手部折痕中存在广泛的皮肤黄色瘤、从小就出现肌腱黄色瘤、以及瓣膜上主动脉瓣狭窄和过早冠心病，被推定为纯合子家族性高胆固醇血症。Rallidis 等人详细描述了该女性的临床特征（1996）。一名同胞和一名堂兄弟姐妹也受到影响。在每个案例中，受影响的人都是近亲婚姻的后代。4位家长显然都没有受到影响。在亚裔印度裔家庭中，有 2 姐妹受到影响。据报道，这个家庭的父母也是表兄弟姐妹，但没有其他家庭成员可供研究。这些家族患者的细胞在培养物中没有表现出可测量的 LDL 降解。对 DNA 和 mRNA 的广泛分析显示 LDL 受体基因没有缺陷，并且 LDLR 和载脂蛋白 B（APOB; 107730） 基因的等位基因在这些家族中不与高胆固醇血症共分离。对荧光 LDL 或抗 LDLR 抗体的结合和摄取进行荧光激活细胞分选（FACS） 分析表明，LDL 受体位于细胞表面并正常结合 LDL，但未能内化，这表明通过网格蛋白包被的凹坑进行的内吞作用的某些成分存在缺陷。转铁蛋白受体（190010） 的内化正常发生，表明缺陷基因产物可能与 LDL 受体内化信号特异性相互作用。诺曼等人（1999） 的结论是，缺陷基因的鉴定将有助于其他高胆固醇血症患者的基因诊断，并阐明 LDL 受体内化的机制，从而提出可能比目前用于已知遗传缺陷的 FH 患者更合适的治疗方法。
▼ 测绘
伊登等人（2001） 对 Norman 等人报道的 2 个家族进行了多态性遗传标记的全基因组扫描（1999）。在两个家系中，1p36-p35 上大约 12 cM 的单个区域（称为 FHCB2）满足受影响后代中等位基因纯合遗传的标准，但不满足其未受影响后代中的等位基因纯合遗传标准。这些无关家族的综合对数值为 5.3。
使用 4 个 ARH 家族，其中包括 Zuliani 等人之前研究的 2 个家族（1995，1999），加西亚等人（2001） 将 ARH 基因座对应到染色体 1p35 上从 D1S1152 延伸到 D1S2885 的 1 cM 间隔。加西亚等人（2001） 在编码推定接头蛋白（LDLRAP1; 605747） 的基因中发现了 6 个突变，对应到该区域。他们发现与 15q25-q26 没有连锁，Ciccarese 等人发现该位点（2000） 使用同一家族之一发现与 ARH 相关。
▼ 分子遗传学
来自 6 个常染色体隐性高胆固醇血症家族的受影响个体，包括 Zuliani 等人最初报道的 2 个撒丁岛家族（1995） 和 Zuliani 等人（1999） 和先前由 Khachadurian 和 Uthman（1973） 描述的一个黎巴嫩家庭，以及另一个黎巴嫩家庭、一个伊朗家庭和一个美国家庭，Garcia 等人（2001） 鉴定了 ARH 基因的纯合突变（LDLRAP1；参见 605747.0001-605747.0006）。在2个原始撒丁岛家族中检测到的无义突变（W22X；605747.0001）和1-bp插入（605747.0002）也在另外10个无关的撒丁岛ARH先证者中以纯合性或复合杂合性被鉴定，并且在50个血脂正常的撒丁岛人中没有发现这两种突变。
阿卡等人（2002） 在来自世界各地的 40 名患有高胆固醇血症且至少有 1 名正常胆固醇父母的无关个体中筛选了 LDLRAP1 的完整编码序列。他们鉴定出 4 名意大利先证者，他们与之前在撒丁岛患者中发现的相同 1-bp 插入（605747.0002） 是纯合的。其他 36 名先证者未发现突变。
在一个患有常染色体隐性高胆固醇血症的叙利亚家庭中，Al-Kateb 等人（2002） 发现了 1p36.1-p35 和 13q22-q32 上的基因座之间相互作用的证据（参见胆固醇降低因子，604595）。他们在该家族的 ARH 基因（605747.0007） 中发现了内含子 1 受体剪接位点突变。
Harada-Shiba 等 2 名患有 ARH 的日本同胞（2003） 鉴定了 LDLRAP1 基因中 1 bp 插入的纯合性（605747.0009）。
Canizales-Quinteros 等人在来自非近亲墨西哥家庭的 2 名患常染色体隐性遗传性高胆固醇血症的同胞中（2005） 鉴定了 ARH 基因（605747.0008） 内含子 4 中供体剪接位点突变的纯合性，导致产生具有改变的磷酸酪氨酸结合（PTB） 结构域的突变蛋白。父母和未受影响的姐妹都是该突变的杂合子。
桑切斯-埃尔南德斯等人（2018） 回顾了西班牙动脉粥样硬化协会血脂异常登记处、已发表的西班牙高胆固醇血症患者报告以及西班牙家族性高胆固醇血症的所有诊断遗传学研究的数据。他们确定了 7 名患有 ARH 且 LDLRAP1 基因突变的西班牙患者，其中包括 Quagliarini 等人之前报道的 2 名同胞（2007）。一名患者为错义突变 T218I（605747.0010） 和 S288L（605747.0011） 复合杂合子，与其他 6 名均为截短突变纯合子的患者相比，表现出较温和的表型，基线 LDL 水平低得多，且诊断较晚。桑切斯-埃尔南德斯等人（2018） 的结论是，ARH 在西班牙是一种非常罕见的疾病，每 650 万人中有 1 例患病。
排除研究
对大量诊断为杂合性 FH 的患者进行的基因缺陷分析提供了证据，表明除了编码 LDLR 和 APOB 的基因之外，其他基因的遗传缺陷也可能导致 FH 典型的高胆固醇血症。在其中几个队列中，对 LDLR 基因的详尽分析未能揭示约 15% 患者的缺陷，在两项此类研究中，一个具有足够大谱系的家族可以确定这些基因的等位基因不会与高胆固醇血症分离，表明他们的缺陷存在于其他地方（Sun 等人，1997 年；Haddad 等人，1999 年）。
▼ 动物模型
琼斯等人（2007） 检查了 FH（Ldlr -/-） 和 ARH（Arh -/-） 小鼠模型中 Vldl 的合成和分解代谢。尽管对高蔗糖饮食的 Vldl 分泌率相似，但 Arh-null 小鼠的 Vldl 清除率显着高于 Ldlr-null 小鼠，这表明在 ARH 不存在的情况下，VLDL 的 LDLR 依赖性摄取得以维持。Arh 缺失小鼠的肝细胞内化 β-Vldl，而 Ldlr 缺失小鼠的肝细胞则不然，这表明肝脏依赖 LDLR 摄取 VLDL 不需要 ARH。琼斯等人（2007） 的结论是，与 FH 相比，VLDL 残余清除率的保留减弱了 ARH 的表型，并且可能有助于 ARH 中对他汀类药物的更大反应。
