硫氧还蛋白样 4A； TXNL4A

DIM1、S. POMBE、HOMOLOG OF；DIM1
U5 snRNP 特异性蛋白质，15-KD
U5-15KD

HGNC 批准的基因符号：TXNL4A

细胞遗传学位置：18q23 基因组坐标（GRCh38）：18:79,970,812-80,033,935（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过人 20S U5 snRNP 的 SDS-PAGE，然后进行 EST 数据库分析，以及 HeLa 细胞 cDNA 文库的 PCR，Reuter 等人（1999）克隆了TXNL4A，他们将其称为U5-15KD。推导的蛋白质含有 142 个氨基酸，并含有硫氧还蛋白样结构域。TXNL4A 与酿酒酵母同源物 Dib1 具有 66% 的序列同一性。

▼ 测绘

Gross（2018）根据 TXNL4A 序列（GenBank AF146373）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TXNL4A 基因对应到染色体 18q23。

▼ 生化特征

晶体结构

路透等人（1999）在 1.4 埃分辨率下分析了 U5-15KD 的晶体结构，并确定其具有硫氧还蛋白（TXN; 187700）样折叠，具有 4 链 β 折叠，由成对的平行和反平行链组成，两侧有 3 个 α 螺旋。与人硫氧还蛋白相比，U5-15KD 额外含有 37 个氨基酸残基。

张等人（1999）使用蛋白质线索搜索算法和多维 NMR 方法，还确定人类 DIM1 蛋白质采用硫氧还蛋白折叠。

▼ 基因功能

Reuter 等人通过酿酒酵母中 Dib1 的遗传耗竭（1999）表明 Dib1 是体内前 mRNA 剪接严格必需的。

在过度表达 DIM1 的大肠杆菌中，Zhang 等人（1999）鉴定出人类 DIM1 的切割形式（残基 1-128）在预测的硫氧还蛋白同源区之后立即被截断。他们表明，当在粟酒裂殖酵母中表达时，切割的 DIM1 以显性失活方式诱导致死。通过使用条件突变的粟酒裂殖酵母菌株，他们发现裂解的 DIM1 诱导细胞周期停滞在 G2 期。张等人（1999）表明 DIM1 的短 14 个氨基酸 C 端尾是一个必需序列。

金等人（2006）在大肠杆菌中表达标记的 DIM1，并对纯化的蛋白质进行酶切测定。他们发现 DIM1 具有肽酶活性并会发生自动裂解。蛋白酶抑制剂 EDTA、糜抑素和 6-氨基己酸抑制 DIM1 裂解，并且裂解的 DIM1 显性失活形式保留了全长蛋白的自动裂解活性。

▼ 分子遗传学

Wieczorek 等人在 11 个患有 Burn-McKeown 综合征（BMKS; 608572）的家庭中的 9 个中进行了研究（2014）鉴定了 TXNL4A 基因中的双等位基因突变。8个家族中受影响的成员是TXNL4A启动子中的34-bp缺失（称为“1型”；611595.0001）和截断点突变（611595.0002-611595.0004）或另一个缺失（参见例如611595.0005）的复合杂合子。在第九个家族中，受影响的个体是纯合的，存在重叠但不同的 34 bp TXNL4A 启动子缺失（指定为“2 型”；611595.0006）。功能分析表明，两个启动子缺失都会导致 TXNL4A 表达减少；单倍型分析与由于重复事件而不是创始人效应而发生的启动子缺失一致。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 烧伤-麦基翁综合征
TXNL4A，34-BP DEL，启动子缺失 1

在来自 8 个患有 Burn-McKeown 综合征（BMKS; 608572）家庭的受影响个体中，包括来自 Burn 等人最初报告的 2 个家庭的患者（1992）和 Wieczorek 等人报道的 2 个德国兄弟（2003），Wieczorek 等人（2014）鉴定了TXNL4A基因启动子中的34-bp缺失（chr18:77,748,581-77,748,614del,GRCh37）和截断点突变（611595.0002-611595.0004）或涉及TXNL4A的缺失的复合杂合性（参见例如611595.0） 005）。在每个家族中，未受影响的亲本中均存在杂合性启动子缺失。千人基因组计划数据库中未发现启动子缺失；然而，对 3,165 个德国血统和 178 个南亚血统的人群样本的分析显示，有 45 个杂合 1 型缺失和 1 个纯合 1 型缺失，德国等位基因频率为 0.76%。单倍型分析表明，启动子缺失位于不同的单倍型上，因此很可能是由于重复事件而不是创始人效应而发生的。在与 Burn 等人的案例 1 和 2 相对应的家庭中（1992），第二个突变是 1.235-Mb 末端缺失（del（18）（q23-qter）：76,841,645-78,077,248，GRCh37）；一名无关的受影响越南女孩携带与她的第二个突变几乎相同的 1.222-Mb 缺失（del（18）（q23-qter）：76,854,774-78,077,248，GRCh37）。Burn等人的病例5的女性患者（1992），第二个突变是 18 号环染色体上的从头 4.701-Mb 末端缺失（46,XX,r（18）（p14q23）arr18q23: 73,376,178-78,077,248, GRCh37）。转染的 HEK293 细胞中的功能分析表明，与对照相比，野生型启动子区域增强了荧光素酶表达 85 倍，而 1 型缺失的增强子活性与野生型相比降低了 59%。引物延伸分析提供了进一步的证据，表明启动子区域的缺失会对转录产生负面影响，因为与具有突变ORF和野生型启动子的等位基因的转录水平相比，携带野生型开放解读码组（ORF）和1型启动子缺失的等位基因的稳态转录水平降低。

.0002 烧伤-麦基翁综合征
TXNL4A，GLU117TER

两名德国兄弟患有 Burn-McKeown 综合征（BMKS; 608572），最初由 Wieczorek 等人报道（2003），Wieczorek 等人（2014）鉴定了 TXNL4A 基因中的复合杂合突变：启动子（611595.0001）中的 34 bp 缺失，以及外显子 3 中的 c.349G-T 颠换，导致 glu117 至 ter（E117X）取代。这种无义突变以杂合性形式存在于健康家庭成员中，但在 1000 个基因组计划或 dbSNP 数据库或来自患有不相关疾病的个体的 3,000 个内部对照外显子组中均未发现。

.0003 烧伤-麦基翁综合征
TXNL4A, GLN13TER

Wieczorek 等人对一名患有 Burn-McKeown 综合征（BMKS；608572）的 34 岁瑞士男子进行了研究，该男子患有双侧后鼻孔闭锁和唇/腭裂，但没有报告内部畸形（2014）鉴定了 TXNL4A 基因中的复合杂合突变：启动子（611595.0001）中的 34 bp 缺失，以及外显子 1 中的 c.37C-T 转变，导致 gln13 到 ter（Q13X）的取代。这种无义突变以杂合性形式存在于健康家庭成员中，但在 1000 个基因组计划或 dbSNP 数据库或来自患有不相关疾病的个体的 3,000 个内部对照外显子组中均未发现。

.0004 烧伤-麦基翁综合征
TXNL4A，1-BP DEL，131T

Wieczorek 等人在一名患有 Burn-McKeown 综合征（BMKS；608572）的巴基斯坦女孩中进行了研究，她患有下眼睑缺损、膜性后鼻孔闭锁、心脏缺陷以及严重的听力损失，并伴有耳蜗神经减少或缺失（2014）鉴定了 TXNL4A 基因中的复合杂合突变：启动子中的 34 bp 缺失（611595.0001）和外显子 1 中的 1 bp 缺失（c.131delT），导致移码和提前终止密码子（Val44AlafsTer48）。在健康家庭成员的杂合性中存在 1-bp 缺失，但在 1000 个基因组计划或 dbSNP 数据库或来自患有不相关疾病的个体的 3,000 个内部对照外显子组中未发现该缺失。

.0005 烧伤-麦基翁综合征
TXNL4A, EX3DEL

Wieczorek 等人对一名患有 Burn-McKeown 综合征（BMKS；608572）的 3.75 岁法国男孩进行了研究，该男孩有下眼睑缺损、双侧后鼻孔闭锁和单侧唇裂，但没有报告内部畸形（2014）鉴定了 TXNL4A 基因中的复合杂合突变：启动子（611595.0001）中的 34 bp 缺失和外显子 3 的缺失。

.0006 烧伤-麦基翁综合征
TXNL4A，34-BP DEL，启动子缺失 2

最初由 Hing 等人报道，在患有 Burn-McKeown 综合征（BMKS；608572）的大型阿拉斯加原住民谱系的受影响成员中（2006），Wieczorek 等人（2014）鉴定了 TXNL4A 基因启动子中 34 bp 缺失的纯合性，该缺失包含 56 bp 区域的近端 33 bp，加上前面的核苷酸（chr18:77,748,604-77,748,637del, GRCh37）。该 34 bp“2 型”启动子缺失与 34 bp“1 型”启动子缺失（611595.0001）重叠，但不同。该突变在家族中随疾病分离；所有杂合子携带者均表现健康。千人基因组计划数据库中未发现2型启动子缺失；然而，对 3,165 个德国血统和 178 个南亚血统的人群样本的分析显示，存在 1 个杂合 2 型缺失。