CYCLIN E1 , 细胞周期蛋白

科夫等人（1991）通过补充酿酒酵母中的三重 cln 缺失，孤立出一种新的人类细胞周期蛋白，称为细胞周期蛋白 E。推导出的蛋白质含有 395 个氨基酸，计算分子量为 45 kD。刘等人（1991）还鉴定了细胞周期蛋白 E。

穆伯格等人（1997）分离出一个 CCNE1 剪接变体，他们称之为细胞周期蛋白 ET（细胞周期蛋白 E 的第三种同种型），它缺乏 45 个氨基酸，分子量为 43 kD。作者指出，另一种同种型细胞周期蛋白 ES（细胞周期蛋白 E 的第二种同种型）在细胞周期蛋白框内有 49 个氨基酸的内部缺失。细胞周期蛋白 ET 包含一个完整的细胞周期蛋白框，但不能在酵母中作为 G1 细胞周期蛋白发挥作用，这表明细胞周期蛋白框是 CCNE1 活动所必需的，但还不够。细胞周期蛋白 ET 变体在所有测试的细胞类型中表达，并在 G0 到 S 周期中的其他同种型之前表达，并在 G1 期达到峰值。

▼ 基因功能
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科夫等人（1991）发现人类细胞周期蛋白 E 显示出与酵母 Cdc28 基因的遗传相互作用，表明它通过与 Cdc28 蛋白相互作用在 G1/S 过渡或 START 起作用。他们将 CDC2（ 116940 ）和 CDK2（ 116953 ）鉴定为可以与细胞周期蛋白 E 相互作用以在含有 Cdc28 突变的酵母中执行 START 的人类基因。

Keyomarsi 等人（1994）证明乳腺癌以及其他一些实体瘤在细胞周期蛋白 E 蛋白的产生方面表现出严重的数量和质量变化。在乳腺癌中，细胞周期蛋白 E 表达的改变随着肿瘤分期和分级的增加而逐渐恶化，表明其作为预后标志物的潜在用途。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）激活需要与细胞周期蛋白（例如CCNE1）结合并被 CAK（CCNH；601953）磷酸化，并导致细胞增殖。CDK抑制剂（例如，CDKN1B；600778）与细胞周期蛋白-CDK复合物结合后，细胞增殖就会受到抑制。谢夫等人（1997）表明 CCNE1-CDK2 在 ATP 生理水平的表达导致 CDKN1B 在 thr187 磷酸化，导致 CDKN1B 从细胞中消除，细胞周期从 G1 期进展到 S 期。在低 ATP 水平下，CDKN1B 的抑制功能增强，从而阻止细胞增殖。

欣奇克利夫等人（1999）开发了一种在 S 期停滞的非洲爪蟾卵提取物，支持子代中心体的重复组装。多轮中心体繁殖被 CDK2-细胞周期蛋白 E 的选择性灭活所阻止，并通过添加纯化的 CDK2-细胞周期蛋白 E 来恢复。共聚焦显微镜显示细胞周期蛋白 E 位于中心体。作者得出结论，S 期中心体复制需要 CDK2-细胞周期蛋白 E 活性，并且这些结果表明一种机制可以协调中心体繁殖与 DNA 合成和有丝分裂周期。

斯普鲁克等人（1999）证明永生化大鼠胚胎成纤维细胞和人乳腺上皮细胞中的组成型细胞周期蛋白 E 过度表达导致染色体不稳定。相比之下，细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461 ）或 A（ 123835 ）的类似表达不会增加染色体不稳定的频率。表现出染色体不稳定的细胞周期蛋白 E 表达细胞具有正常的中心体数量。然而，细胞周期蛋白 E 的组成型过度表达会损害 S 期进展，表明该过程的异常调节可能是观察到的染色体不稳定的原因。斯普鲁克等人（1999）得出的结论是，G1/S 期转变后细胞周期蛋白 E-CDK2 激酶活性的下调可能是维持核型稳定性所必需的。

莫伯格等人（2001）证明细胞周期蛋白 E 直接与 AGO（ 606278 ）结合，这可能针对其泛素介导的降解。

Keyomarsi 等人（2002）研究了细胞周期蛋白 E 作为乳腺癌细胞毒力和转移潜力的决定因素。在正常分裂的细胞中，细胞周期蛋白 E 调节从 G1 期到 S 期的过渡，高水平的细胞周期蛋白 E 蛋白加速过渡到 G1 期。他们检测了 395 名乳腺癌患者的肿瘤组织中的细胞周期蛋白 E，并将结果与随访（中位时间为 6.4 年）相关联。通过蛋白质印迹测定法测量的肿瘤组织中总细胞周期蛋白 E 和低分子量细胞周期蛋白 E 的水平与乳腺癌患者的存活率密切相关。与总细胞周期蛋白 E 水平低的患者相比，总细胞周期蛋白 E 水平高的患者死于乳腺癌的风险比为 13.3，

Matsumoto 和 Maller（2004）鉴定了细胞周期蛋白 E 中的 20 个氨基酸作为中心体定位信号（CLS），对于中心体靶向和促进 DNA 合成都是必不可少的。表达的野生型而非突变型 CLS 肽定位于中心体，阻止内源性细胞周期蛋白 E 和细胞周期蛋白 A 定位于中心体，并抑制 DNA 合成。异位细胞周期蛋白 E 定位于中心体并加速 S 期进入，即使突变消除了 Cdk2 结合，但在 CLS 中没有突变。Matsumoto 和 Maller（2004）得出结论，细胞周期蛋白 E 具有模块化的中心体靶向域，对于以 Cdk2 孤立方式促进 S 期进入至关重要。

Kaddar 等人使用生物信息学和分子生物学方法（2009）将 CAPRIN1（ 601178 ）、HMGA1（ 600701 ）和CCNE1 鉴定为 microRNA-16（MIR16；参见609704）的靶标。荧光素酶分析表明，MIR16 与 CAPRIN1、HMGA1 和 CCNE1 的 3-prime UTR 相互作用，并下调癌细胞系中这些参与细胞增殖的蛋白质的表达。

▼ 测绘
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Demetrick等人将 CCNE 基因定位到 19q12-q13（1995）使用荧光原位杂交（FISH）。阿什沃思等人（1995）通过粘粒重叠群组装方法和 FISH 将 CCNE 基因定位在 19q13.1。李等人（1996）通过 FISH 将 CCNE 基因定位到 19q12。约翰逊等人（1996）发现 Ccne 基因对应到小鼠 7 号染色体。

▼ 动物模型
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耿等人（1999）产生了一个小鼠品系，其中 Ccnd1 基因的编码序列被删除并被人类 CCNE1 的编码序列取代。在这些小鼠的组织和细胞中，人类 CCNE1 的表达模式忠实地再现了通常与小鼠 Ccnd1 相关的表达模式。用 CCNE1 替换 Ccnd1 挽救了 Ccnd1 缺陷的所有表型表现，并恢复了 Ccnd1 依赖性组织的正常发育。因此，耿等人（1999）得出结论，CCNE1 可以在功能上替代 CCND1。此外，这项研究表明 CCNE1 是 CCND1 的主要下游目标。

耿等人（2003）在细胞周期蛋白E1创建缺陷小鼠，细胞周期蛋白E2（CCNE2; 603775），或两者。细胞周期蛋白 E1 缺失小鼠以预期的孟德尔比率出生，并且在其一生中表现正常，而细胞周期蛋白 E2 缺陷的雄性小鼠生育力降低，与睾丸大小和精子数量减少相关。双基因敲除小鼠在胚胎第 11.5 天前死亡并显示生长迟缓，但没有明显异常或病理损伤。胚胎外组织的检查显示胎盘严重异常，滋养层巨细胞的内复制严重受损。双敲除巨核细胞的内复制也严重受损。Cyclin E-null 细胞在连续细胞循环的条件下积极增殖，但在 G0 停滞后无法重新进入细胞周期。116945 ）在 G0 到 S 进程中进入 DNA 复制起点。