内皮素 1，耳髁综合征 3

已经在人体中鉴定和测序了一个结构和药理学上不同的肽家族，即内皮素（Inoue 等，1989）。已鉴定出三种人内皮素亚型：内皮素-1、-2 和-3。Endothelin-1 是一种由血管内皮细胞产生的有效的 21 个氨基酸的血管收缩肽。井上等人（1989）克隆了全长的人 preproendothelin-1 基因和相应的 cDNA 并确定了完整的核苷酸序列。人 preproendothelin-1 mRNA 由 2,026 个核苷酸组成，不包括 poly（A） 尾。Endothelin-1 最初是从猪主动脉内皮细胞培养物的上清液中分离出来的，是已知的最有效的血管收缩剂。随后对人胎盘 cDNA 文库的克隆和序列分析表明，人 endothelin-1 与猪 endothelin 相同。除了血管收缩作用外，内皮素对中枢神经系统和神经元兴奋性也有影响。

戈登等人（2013）指出，EDN1 被翻译为 212 个氨基酸的前原蛋白，它经历了一系列蛋白水解加工事件：被信号肽酶切割以产生 proEDN1；弗林蛋白酶（ 136950 ） 在proEDN1中的 2 个位点裂解以释放 38 个氨基酸的 bigEDN1；ECE 酶对 bigEDN1 进行切割，产生由 21 个氨基酸组成的成熟的、具有生物活性的 EDN1 肽。

▼ 基因结构

井上等人（1989）确定 EDN1 基因由分布在 6,836 bp 上的 5 个外显子组成。

贝纳蒂等人（1993）证明了至少 2 个 preproendothelin-1 mRNA 是通过使用不同的启动子从单个基因产生的；这两个分子共享相同的编码序列，但在 5' 非翻译区不同。对 2 种 mRNA 的组织分布的分析表明，脑和心脏组织中的一种 mRNA 具有组织类型特异性。

▼ 生化特征

晶体结构

Shihoya 等人（2016），报道了无配体形式并与内源性激动剂 endothelin-1 复合的人内皮素 B 型受体（ 131244 ）的晶体结构。结构和突变分析揭示了内皮素-1和-3之间异肽选择性的机制。跨膜螺旋 1、2、6 和 7 以几乎不可逆的方式移动和包裹整个内皮素肽。激动剂诱导的构象变化遗传到受体核心和细胞质 G 蛋白偶联界面，并可能在 TM6 中诱导构象灵活性。与 M2 毒蕈碱受体（CHRM2; 118493 ） 的比较表明 AG 类蛋白偶联受体中信号转导的共同机制。

▼ 测绘

布洛赫等人（1989）将 ET1 基因定位于人类 6 号染色体。通过体细胞杂合 DNA 的Southern印迹分析和原位杂交，Arinami 等人（1991）证实了 EDN1 分配给 6 号染色体并将其区域化为 6p24-p23。通过成对连锁分析，Pages 等人（1993）将 EDN1 置于 D6S89 远端（最大 lod = 78.98，theta = 0.059）和 F13A1 近端（最大 lod = 38.65，theta = 0.113）。

前村等人（1996）将 Edn1 基因对应到小鼠 13 号染色体，其中也映射了小鼠突变先天性脑积水（ch）。

▼ 基因功能

Giaid 等人在研究脊髓和背根神经节的死后材料中使用原位杂交（1989）发现了在背神经节和脊髓的不同神经元细胞类型中表达 endothelin-1 mRNA 的证据。

前村等人（1996）发现在成年小鼠的肺中检测到 Edn1 mRNA 的最高表达，而在胚胎中，该基因主要在咽弓的上皮和间质以及大动脉的内皮中表达。

为了研究妊娠特异性激素环境对 ET1 和 ET1 受体（EDNR） 表达的影响，Bourgeois 等人（1997）从干绒毛血管中培养和表征血管平滑肌细胞。他们研究了干绒毛血管的肌肉层是否可能是胎盘中描述的 ET1 表达的位点，并检查了胎盘血管平滑肌细胞（PVSMCs） 中的这种表达。在干绒毛血管中鉴定出肽前体 prepro-ET1 和 prepro-ET3 mRNA，而在 PVSMC 中仅观察到 prepro-ET1 mRNA。作者将这些细胞表达的 EDNR 与干绒毛血管的肌肉层进行了比较。而 EDNRA（ 131243 ） 和 EDNRB（ 131244） 存在于干绒毛血管中，他们发现 PVSMC 仅表达 EDNRA。他们描述了通过排除干绒毛血管和 PVSMC 中的外显子 3 产生的可变剪接 EDNRA 转录物。作者得出结论，EDNRA mRNA 的可变剪接机制可以在收缩性方面构成对活性 EDNRA 丰度的控制。

玛吉等人（2000）证明，在源自人类胎儿嗅上皮细胞的 FNC-B4 细胞中，性类固醇和气味剂都能调节 GnRH 分泌。他们在这种分泌 GnRH 的神经元细胞中发现了 EDN1 的生物学活性。原位杂交和免疫组织化学揭示了 EDN1 及其转化酶（ECE1; 600423 ） 在胎儿嗅粘膜和 FNC-B4 细胞中的基因和蛋白质表达。放射性标记 EDN1 和 EDN3 的实验（ 131242） 强烈表明存在 2 类结合位点，对应于 ETA（16,500 个位点/细胞）和 ETB 受体（8,700 个位点/细胞）。使用选择性类似物的功能研究表明，这两类受体在人类 GnRH 分泌细胞中具有不同的功能。ETA 受体亚型介导细胞内钙和 GnRH 分泌的增加。

Endothelin-1 在肾小管和其他组织中抑制高达 50% 的主动 Na-K 转运（Zeidel 等人，1989）。Okafor 和 Delamere（2001）指出，房水中存在低水平的 ET1 以及睫状突释放 ET1 的可能性表明晶状体可能在体内暴露于 ET1。他们研究了 ET1 对猪晶状体中活性 Na-K 转运的影响。他们的结果表明，ET1 通过激活 EDNRA 和 EDNRB 来抑制活性晶状体 Na-K 的转运。ET 受体的激活也导致培养的晶状体上皮细胞中细胞质钙浓度的增加。对 ET1 的两种反应似乎都有酪氨酸激酶步骤。

乌多诺等人（2001）探讨了缺氧对人视网膜色素上皮（RPE） 细胞中肾上腺髓质素（ADM; 103275 ） 和内皮素的产生和分泌的影响。他们发现，在所研究的所有 3 种 RPE 细胞系中，缺氧会增加培养基中的 ADM mRNA 水平和免疫反应性 ADM 水平。在 2 种培养基中检测到免疫反应性 ET1。低氧处理 28 小时使 1 种细胞培养基中的免疫反应性 ET1 水平增加约 1.3 倍，但在 2 种细胞系中降低。ADM 治疗改善了缺氧诱导的细胞数量减少。外源性ET1对常氧或缺氧下的细胞数量没有显着影响。乌多诺等人（2001） 得出结论，缺氧诱导的ADM可能对RPE细胞的缺氧细胞损伤具有保护作用。

纳波利塔诺等人（2000）研究了胎儿胎盘单元中 ET1 和一氧化氮（NO） 系统之间的相互作用。他们检查了从先兆子痫（ 189800）获得的人培养的胎盘滋养细胞中 ET1、诱导型 NO 合酶（iNOS; 163730 ） 和内皮 NOS（eNOS; 163729 ）的 mRNA 表达。） 和血压正常的妊娠。先兆子痫细胞中ET1表达增加，而代表NO合成主要来源的iNOS减少；相反，eNOS 表达增加。ET1 能够影响其自身的表达以及正常和先兆子痫滋养细胞培养细胞中的 NOS 同种型表达。研究结果表明，ET（s） 和 NOS 亚型之间存在功能关系，这可能构成导致胎盘血流减少和母胎循环中流动阻力增加的生物学机制，这是先兆子痫的病理生理学特征。

帕切等人（2002）检验了 4 名经活检证实的巨细胞动脉炎患者血浆 endothelin-1 升高的假设（ 187360 ）。所有患者的血浆 endothelin-1 水平均显着增加，但增加的临床相关性需要进一步评估。

Jamal 和 Schneider（2002）发现，通过 EDNRB 对 EDN1 的紫外线诱导下调 E-cadherin（ 192090 ） 和人黑素细胞和黑素瘤细胞中的相关联蛋白。通过该途径下调 E-cadherin 涉及 半胱天冬酶-8（ 601763 ）的下游激活，但不涉及远端刽子手 半胱天冬酶，并且不会导致细胞凋亡。 EDN1 还诱导了 半胱天冬酶-8 和 E-cadherin/β-catenin（ 116806 ） 复合物之间的瞬时关联。Jamal 和 Schneider（2002）得出结论，通过该途径抑制 E-钙粘蛋白会倾向于促进黑色素瘤的侵袭。

Endothelin-1 是一种疼痛介质，参与从创伤到癌症的疼痛状态的发病机制。它是一种有效的血管活性肽，似乎与与缺血状态（如冠状动脉疾病或镰状细胞性贫血）和炎症（如关节炎）相关的疼痛的发病机制有关，除了癌症。内皮素-1由正常皮肤的角质形成细胞合成，皮肤损伤后局部释放。虽然它能够通过对局部伤害感受器的内皮素-A 受体（EDNRA; 131243 ） 的作用来触发疼痛，但它也可以通过内皮素-B 受体（EDNRB; 131244 ）巧合地产生镇痛作用。霍多罗娃等人（2003）绘制了一个内源性镇痛回路，其中内皮素-B 受体激活诱导角质形成细胞释放 β-内啡肽，并激活与伤害感受器上的阿片受体相关的 G 蛋白偶联内向整流钾通道（GIRK，也称为 Kir-3）。这些结果表明存在一种控制皮肤外周疼痛的内在反馈机制，并建立了角质形成细胞作为内皮素-B 受体操作的阿片类药物池。

成骨细胞骨转移在前列腺癌和乳腺癌患者中很常见。殷等人（2003）试图确定肿瘤细胞刺激新骨形成的机制。他们在小鼠模型中鉴定了 3 种导致成骨细胞转移并分泌 endothelin-1 的乳腺癌细胞系。肿瘤产生的 endothelin-1 通过 endothelin-A 受体刺激体外新骨形成和体内成骨细胞转移。用口服活性内皮素 A 受体拮抗剂治疗可显着降低接种特定系癌细胞的小鼠的骨转移和肿瘤负荷。殷等人（2003）得出结论，产生肿瘤的内皮素-1可能在成骨细胞骨转移的形成和内皮素-A受体阻断中起主要作用。Remuzzi et al., 2002 ） 是一种很有前途的治疗形式。

乔汉等人（2004）描述了对大鼠视神经进行慢性 ET1 给药的模型，并评估了其对视网膜神经节细胞和轴突存活的影响。ET1 导致视神经血流平均减少 68%。这导致视网膜神经节细胞及其轴突的时间依赖性丧失，而视盘形貌没有明显变化。

坎皮亚等人（2004 年）检查了 37 名血压正常和 27 名高血压患者对动脉内注射内皮素 A 受体阻滞剂的前臂血流反应。在高血压患者中，黑人的血管扩张作用显着高于白人（p = 0.01），而黑人或白人健康对照组的血流量没有显着影响。坎皮亚等人（2004）得出结论，高血压黑人增强了依赖于 EDNRA 的血管收缩张力，他们认为这可能与 ET1 的产生增加有关。

胎盘生长因子（PGF; 601121 ） 通过 HIF1-α（HIF1A; 603348 ）上调 ET1 表达。Li 等人使用原代人内皮细胞和细胞系（2015）发现 PGF 还通过涉及 PAX5（ 167414 ） 和 microRNA-648（MIR648; 616205 ）的途径上调 ET1 。他们表明，MIR648 直接靶向 ET1 的 3 素 UTR 并破坏转录物的稳定性，从而减少 ET1 翻译。过表达和敲低研究表明，PGF 通过下调 PAX5（一种 MIR648 表达的正调节剂）间接降低了 MIR648 的含量。

▼ 分子遗传学

耳髁综合征 3

在来自 2 个不相关的近亲家族的耳髁综合征 3（ARCND3; 615706 ） 的患者中，Gordon 等人（2013 年）确定了 EDN1 基因（131240.0002和131240.0003）中错义突变的纯合性，这些突变与每个家族的疾病分离。

孤立的问号耳朵

Gordon 等人 在来自 2 个具有孤立问号耳朵（QME; 612798 ） 的无关家庭的受影响个体中（2013 年）分别鉴定了 EDN1 基因中错义（V64D；131240.0004）和无义（Y83X；131240.0005）突变的杂合性。突变与每个家族的疾病分离。戈登等人（2013）提出了一个模型，其中杂合无效 EDN1 等位基因导致孤立的问号耳朵，而亚型等位基因导致纯合子中的耳髁综合征表型，而杂合子中没有表型。

高密度脂蛋白胆固醇定量性状基因座 7

帕雷等人（2007 年）使用候选基因方法研究了魁北克东北部 Saguenay-Lac-Saint-Jean（SLSJ） 地区冠状动脉疾病（CAD） 的遗传学。SLSJ 地区居住着大约 280,000 人的典型“创始人效应”人口，在 17 至 18 世纪法国定居者建立新法兰西时遇到了第一个瓶颈，然后在建国时遇到了第二个瓶颈。 19世纪的SLSJ地区。因此，只有大约 600 个祖先贡献了高达 70% 的遗传库（Heyer 和 Tremblay，1995）。预计种群将表现出等位基因和遗传异质性的减少，这两种现象阻碍了复杂性状的遗传结构的剖析。该项目涉及分析来自 142 个家庭的 884 名个体（平均兄弟姐妹为 5.7 人）以及来自 SLSJ 地区的 558 名病例和对照受试者，在 103 个候选基因中使用了 1,536 个 SNP。在染色体 1p36.22 上观察到高密度脂蛋白（HDL） 胆固醇的暗示性连锁。此外，在多项测试的 Bonferroni 校正后，观察到与脂蛋白相关性状以及血浆脂联素浓度保持显着的一些关联（ 605441 ）。值得注意的是，HDL 胆固醇水平（HDLCQ7; 618979） 与 EDN1 基因（ rs5370 ; 131240.0001 ） 中的 lys198 到 asn（K198N） 取代以性别特异性方式相关，以及位于卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（LCAT; 606967 ）上游 7.7 kb 的 SNP . 虽然之前已经描述了其他观察到的关联，但这两个没有。Pare 等人使用 806 人的孤立验证样本（2007）证实了 EDN1 关联（p 小于 0.005），而 LCAT 关联不显着（p = 0.12）。

威尔特郡等人（2008）分析了来自西澳大利亚州普通人群的 1,109 名个体和 556 名冠状动脉疾病患者的 EDN1 基因的 K198N 多态性，发现与高血压、收缩压、血脂水平、胰岛素抵抗或代谢综合征无关。无论是人口。

排除研究

Berge 和 Berg（1992）发现 EDN1 基因座的 TaqI DNA 多态性与正常血压水平或血压变异性之间没有关系。

佩泽蒂等人（2000）检测了内皮素基因和内皮素通路中的 3 个其他基因（ECE1、EDNRA、EDNRB） 作为口颌裂（OFC; 119530 ） 的可能候选者。连锁结果表明这些基因均不参与OFC的发病机制。

▼ 动物模型

栗原等人（1994）发现敲除 endothelin-1 基因的纯合子小鼠在出生时死于呼吸衰竭，并且存在咽弓来源的颅面组织和器官的形态异常。与野生型小鼠相比，杂合子小鼠产生的内皮素-1 水平较低，并且血压升高。纯合 ET1 缺陷小鼠的表型与第一咽弓综合征非常相似，例如 Pierre Robin 综合征（ 261800 ） 和 Treacher Collins 综合征（ 154500 ）。

为了阐明 ET1 的生理和病理生理作用，Kurihara 等人（1994）通过基因靶向破坏了小鼠 Edn1 基因座，并证明 ET1 对咽弓衍生组织和器官的正常发育至关重要。在后来的研究中，Kurihara 等人（1995）专注于纯合缺陷小鼠心血管系统的表型表现。他们发现心血管畸形，包括主动脉弓中断（2.3%）、主动脉弓管状发育不全（4.6%）、右锁骨下动脉异常（12.9%）和流出道异常的室间隔缺损（48.4%）。通过中和单克隆抗体或 EDNRA 的选择性拮抗剂治疗，这些异常的频率和程度增加。在早期胚胎阶段，纯合子的咽弓动脉和心内膜垫的形成受到干扰。Kurihara 等人的原位 杂交（1995）证实了 ET1 在弓动脉内皮和心脏流出道和心内膜垫以及咽弓上皮中的表达。因此，他们得出结论，ET1 参与心脏和大血管的正常发育，循环中的 ET1 和/或其他 ET 同种型可能至少部分通过 EDNRA 导致功能冗余。

在胚胎发生过程中，循环系统的建立需要心脏和血管的有组织发育。六对鳃弓动脉从头端到尾端出现，形成头颈部大血管和大动脉的前体。弓动脉的顺序重塑以及右背主动脉的退化导致成熟生物体中的高度不对称的动脉系统。鸡胚胎中心脏神经嵴消融导致的表型表明心脏神经嵴细胞密切参与弓动脉重塑，其中各种类型的大血管异常和流出道的分隔缺损发展（Kirby和Waldo，1995年））。柳泽等人（1998）和Clouthier 等人（1998）发现缺乏 Ece1（ 600423 ） 或 Ednra（ 131243 ） 的小鼠在头部和心脏神经嵴衍生物的一个子集中出现缺陷。在 Ece1 -/- 和 Ednra -/- 小鼠中发现最常见的大血管畸形是左颈总动脉和左锁骨下动脉之间的主动脉弓中断（主动脉弓 B 型中断）。第二个最常见的缺陷是右锁骨下动脉缺失。在流出道异常中，几乎所有胚胎中都观察到膜周室间隔缺损，其中任一基因被破坏。在进一步的研究中，Yanagisawa 等人（1998）证明具有基因破坏的小鼠的缺陷与神经嵴切除的鸡胚胎和人类先天性心脏缺陷中的缺陷高度相似。作者证明，由 endothelin-1/endothelin receptor-A 通路介导的信号传导通过影响迁移后心脏神经嵴细胞的发育，在主动脉弓图案的复杂过程中发挥着重要作用。

Endothelin-1 是一种由内皮细胞表达的强效血管收缩肽，它也会在心脏中产生以应对各种压力。它在培养的心肌细胞中诱导肥大，但仅在浓度远高于血浆中发现的浓度时。肖赫特等人（2004）测试了体内心肌细胞产生的 endothelin-1 是否是心脏肥大的局部信号。为了避免在全身 Et1 缺失小鼠中看到的围产期致死率，他们使用 Cre/loxP 系统生成了具有心肌细胞特异性 Et1 基因破坏的小鼠。他们使用了 α-肌球蛋白重链（160710） 启动子来驱动 Cre 的表达，并在基线和在体内用三碘甲状腺原氨酸（T3） 刺激 24 小时后，从这些小鼠中分离出的心肌细胞中的 Et1 mRNA 减少了 75%。与具有完整 Et1 基因的同胞相比，与具有完整 Et1 基因的同胞相比，与具有完整 Et1 基因的同胞相比，对以体重为指数的心脏质量的尸检测量显示，对于 16 天的外源 T3，对于被破坏的 Et1 等位基因纯合的小鼠，心脏肥大减少了 57%。此外，体内 MRI 显示，在 T3 治疗 3 周后，具有破坏等位基因的小鼠的左心室质量指数仅增加 3%，而具有完整 Et1 基因的小鼠则增加了 47%。肖赫特等人（2004） 得出结论，由心肌细胞局部产生并以旁分泌/自分泌方式起作用的ET1是促进对甲状腺激素反应的心肌肥大的重要信号。

在一项神经生长因子（NGFB; 162030 ）调节剂的研究中，Ieda 等人（2004）发现 EDN1 在原代培养的心肌细胞中特异性上调 NGFB 表达。EDN1 诱导的 NGF 增强由 EDNRA、Gi-β-γ（见139310）、PKC（见176960）、Src 家族（见190090）、EGFR（131550）、MAPK3（601795）、MAPK14（600289）、AP1介导（ 165160 ） 和 CEBPD（ 116898）。条件培养基或与 EDN1 刺激的心肌细胞共培养导致 NGF 介导的 PC12 细胞分化。Edn1 缺陷小鼠表现出心脏中 NGF 表达和去甲肾上腺素浓度降低、心脏交感神经支配减少、交感星状神经节过度凋亡和胚胎晚期神经元丢失。在 Edn1 缺陷小鼠中，NGF 的心脏特异性过表达克服了交感神经表达的降低和星状神经节神经元的损失。伊达等人（2004）得出结论，EDN1 在心脏的交感神经支配中起关键作用。

安等人（2004）产生了具有集合管特异性敲除 Et1 的小鼠，这些小鼠没有集合管 Et1 mRNA 并减少了尿 Et1 排泄。在正常钠饮食下，小鼠出现高血压，而体重、钠排泄、尿醛固酮排泄和血浆肾素活性没有变化。在高钠饮食中，他们的高血压增加，尿钠排泄减少，体重增加过多，但与对照组相比，醛固酮排泄和血浆肾素活性没有差异。安等人（2004）得出结论，集合管衍生的 ET1 是肾钠排泄和全身血压的重要生理调节剂。

在具有条件心脏限制性 ET1 过表达的成年转基因小鼠中，Yang 等人（2004）观察到核因子 kappa-B（参见164011 ） 易位、细胞因子表达、炎症和肥大，早在转基因诱导后 5 周就导致扩张型心肌病、充血性心力衰竭和死亡。观察到联合 EDNRA/EDNRB 拮抗剂可显着延长生存期，但未使用 EDNRA 选择性拮抗剂，这与 EDNRB 在该模型中的重要作用一致。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 内皮素 1 多态性
EDN1、LYS198ASN（rs5370）
在对魁北克 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区创始人群体中 103 个冠状动脉疾病候选基因和相关表型的研究中，Pare 等人（2007）发现 HDL 胆固醇水平（HDLCQ7; 618979 ） 与 EDN1 基因的密码子 198（K198N） 处的赖氨酸到天冬酰胺取代以性别特异性方式相关。K198N 替代（ rs5370 ）的次要等位基因 T（asn）与较低的 HDL 胆固醇值相关。女性表现出rs5370和 HDL 胆固醇之间的强关联（P = 1.3 x 10（-5）），而在男性中没有发现这种显着关联（P = 0.14）。

威尔特郡等人（2008）分析了来自西澳大利亚州普通人群的 1,109 名个体和 556 名冠状动脉疾病患者的 EDN1 基因的 K198N 多态性，发现这两个人群的 HDL 水平均无关联。

Hamosh（2020）指出，K198N 变体存在于 gnomAD 数据库中 282,808 个等位基因中的 64,341 个和 8,202 个纯合子中，等位基因频率为 0.2275（2020 年 8 月 10 日）。

.0002 耳髁综合征 3
EDN1, LYS91GLU
来自一个患有耳髁综合征 3（ARCND3; 615706 ）的近亲家庭的 3 名同胞，最初由Gordon 等人研究（2013 年）（“案例 10”），戈登等人（2013）确定了 EDN1 基因中 c.271A-G 转换的纯合性，导致在 C 末端 proEDN1 弗林蛋白酶识别位点内的保守残基处发生 lys91 到 glu（K91E） 取代。患者未受影响的父母和未受影响的同胞是杂合的突变，在超过 3,000 个内部外显子组或 dbSNP（构建 135）、NHLBI 外显子组测序项目外显子组变体服务器（发布 ESP6500SI-V2）中未发现，或 1000 Genomes Project（发布日期 2011 年 5 月 21 日）数据库。

.0003 耳髁综合征 3
EDN1，PRO77HIS
一名来自近亲家庭的 23 岁男性患有耳髁综合征 3（ARCND3; 615706 ），最初由Guion-Almeida 等人描述（2002）（患者 2），Gordon 等人（2013 年）确定了 EDN1 基因中 c.230C-A 颠换的纯合性，导致在 bigEDN1 内高度保守的残基处发生 pro77 到他的（P77H）取代，ECE 酶切割位点的 C 端 4 个氨基酸. 该男子未受影响的母亲是该突变的杂合子。

.0004 问号耳朵，隔离
EDN1、VAL64ASP
在Gordon 等人之前研究过的一对带有孤立问号耳朵（QME; 612798 ）的亚美尼亚母女中（2013 年）（“案例 11”），戈登等人（2013）确定了 EDN1 基因中 c.191T-A 颠换的纯合性，导致成熟 EDN1 蛋白内高度保守残基处的 val64 到 asp（V64D） 取代。

.0005 问号耳朵，隔离
EDN1，TYR83TER
在Gordon 等人之前研究过的一对非洲血统的母女中，有孤立的问号耳朵（QME; 612798 ）（2013 年）（“案例 12”），戈登等人（2013 年）确定了 EDN1 基因外显子 3 中 c.249T-G 颠换的纯合性，导致 bigEDN1 内的 tyr83-to-ter（Y83X） 取代，成熟肽的 C 端。已故的母亲的父亲和祖母也有问号耳朵。