谷氨酸受体，离子型，AMPA 2

对 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionate（AMPA）敏感的谷氨酸受体是配体激活的阳离子通道，可介导中枢神经系统神经元中兴奋性突触后电流的快速成分。这些通道由 4 个相关亚基 GLURA（GRIA1; 138248 ）、GLURB（GRIA2）、GLURC（GRIA3; 305915 ）、GLURD（GRIA4; 138246 ）组装而成，GLURB 亚基使通道几乎不渗透 Ca（2+）（Hollmann 等人，1991 年）。

▼ 克隆与表达

通过使用基于大鼠谷氨酸受体的引物对人脑 cDNA 文库进行 PCR，Sun 等人（1992）获得了与大鼠脑 Glur2 同源受体编码区大约三分之二的部分 cDNA。

GLUR 通道的 C 端半部分包含 4 个跨膜区域。萨默等人（1990）确定每个 GLUR 通道亚基中第四个跨膜区之前的小片段以具有不同氨基酸序列的 2 个版本存在。这些模块，称为“翻转”和“翻转”，由相邻的外显子编码。从大鼠脑文库中分离出的 GLUR cDNA 中约有一半指定了翻转序列，另一半指定了翻转序列。在大鼠脑内，在海马 CA3 神经元中检测到 GLURA、GLURB 和 GLURC 的翻转版本，而在 CA1 神经元中发现了这些受体和 GLURD 的两个版本。其他中枢神经系统区域显示每个 GLUR 基因的触发器和触发器模块的差异表达。

使用原位杂交，McLaughlin 等人（1993）发现人类海马中 GLURA 和 GLURB 的表达与其在大鼠海马中的表达不同。在人类中，这两个基因都优先在齿状回和 CA1 区域表达，在 CA3 中的表达较低。一个例外是 GLURB flop，它在 CA3 中的表达低于在齿状回中的表达。

▼ 基因功能

萨默等人（1990）确定大鼠 GLUR 基因的翻转和翻转版本对 L-谷氨酸或 AMPA 诱发的电流具有不同的药理学和动力学特性，但它们对红藻氨酸的反应没有差异。作者得出结论，外显子转换可能是神经元适应性变化（如突触可塑性）的基础。

帕申等人（1994）在人类 GLUR2 和 GLUR6（GRIK2; 138244 ）中证明了 RNA 编辑，mRNA 水平序列的转录后变化，正如之前在大鼠中所证明的那样。在假定的 GLUR2 的第二跨膜结构域内编码谷氨酰胺的 CAG 变为 CGG，在 mRNA 序列中编码精氨酸。与大鼠一样，GLUR2 亚基 mRNA 在人脑中被完全编辑。然而，GLUR6 在胼胝体中仅编辑了 10%，在灰质中编辑了 90%。

在大鼠海马锥体神经元中，Daw 等人（2000）证明，中断 C 端 Glur2 和包含 PDZ 结构域的蛋白质之间的相互作用，例如 GRIP（ 603597 ）和 PICK1（ 605926 ），导致 AMPA 受体介导的兴奋性传递增加和长期抑郁症的阻断。抑制蛋白激酶 C（PKC；参见176960 ）可防止这些影响。道等人（2000）提出了一个模型，其中维持长期抑郁症涉及 AMPA 受体通过 Glur2 亚基与 PDZ 蛋白结合以防止其重新插入，并且蛋白激酶 C 在受体插入中起作用。

通过分析亚细胞分布和内质网（ER）输出动力学，Greger 等人（2002）表明，与 GluR1 不同，GluR2 部分保留在 ER 的细胞内池中，并与大鼠脑中的 GluR3 广泛复合。Greger 等人使用诱变（2002）表明 GluR2 C 末端的元素，包括 PDZ 基序，是 GluR2 从 ER 前向转运所必需的。作者发现 GluR2 的 ER 保留受 Q/R 编辑站点的 arg607（R607）控制。正如在 GluR1 中发现的那样，将该残基还原为 gln（R607Q）导致 GluR1 样快速从 ER 池中释放，并提高神经元中 GluR2 的表面表达。格雷格等人（2002）得出结论，GluR2 的 arg607 残基控制从 ER 退出，从而可以确保 GluR2 可用于组装成 AMPA 受体。

小脑长期抑制是一种突触记忆模型，需要激活蛋白激酶 C（PKC），并表现为突触后 AMPA 受体（AMPAR）数量的减少。钟等人（2003）发现缺乏AMPAR GluR2亚基的突变小鼠培养的小脑浦肯野细胞不存在长期抑郁症，并且可以通过用野生型GluR2亚基瞬时转染来挽救。用携带点突变的 GluR2 转染消除 GluR2 羧基末端 PDZ 配体中 ser880 的 PKC 磷酸化未能恢复长期抑郁症。相比之下，用带有点突变的 GluR2 转染，该突变模拟 ser880 的磷酸化，从而阻断了随后的长期抑制。因此，在 ser880 上 GluR2 的 PKC 磷酸化是诱导小脑长期抑郁症的关键事件。

突触后 AMPAR 的丰度与突触的大小和树突棘头部的尺寸相关。此外，长时程增强与树突棘的形成以及 AMPAR 的突触传递有关。帕萨法罗等人（2003）证明 GLUR2 的过表达增加了海马神经元中树突棘的大小和密度，更显着的是，在通常缺乏棘突的释放 GABA 的中间神经元中诱导了棘突的形成。GLUR2 的细胞外 N 端结构域负责这种作用，并且 GLUR2 的 N 端结构域的异源融合蛋白抑制脊柱形态发生。帕萨法罗等人（2003）提出 GLUR2 的 N 端结构域在细胞表面发挥作用，作为受体 - 配体相互作用的一部分，这对脊柱生长和/或稳定性很重要。

萨顿等人（2003 年）证明，在大鼠慢性可卡因自我给药过程中的消退训练诱导伏隔核壳中 AMPA 谷氨酸受体的 GLUR1 和 GLUR2/3 亚基的经验依赖性增加，这是一个与可卡因密切相关的大脑区域报酬。GLUR1 亚基的增加与训练期间达到的消退水平呈正相关，这表明 GLUR1 可能促进可卡因寻求的消退。萨顿等人（2003）表明伏隔核壳神经元中病毒介导的 GLUR1 和 GLUR2 过表达促进了可卡因的消退，但不促进寻求蔗糖的反应。即使在 GLUR 过表达下降后，在 GLUR 亚基过表达期间进行的单次消退训练也能减轻应激诱导的可卡因复发。萨顿等人（2003 年）得出的结论是，AMPAR 中的灭绝诱导的可塑性可能通过恢复伏隔核中的谷氨酸能张力来促进对可卡因寻求的控制，并且可能会降低在长期禁欲的压力情况下复发的倾向。

川原等人（2004）从 5 名患有散发性肌萎缩侧索硬化症（ALS1; 105400 ）的个体和 5 名正常对照受试者中用激光显微解剖器分离的单个运动神经元中提取 RNA 。GluR2 RNA 编辑在对照样本中的效率为 100%，但在每个患有 ALS 的个体的运动神经元中，编辑效率在 0% 到 100% 之间变化，其中 44 个（56%）的编辑效率不完整。对 GluR2 进行人工渗透钙离子的转基因小鼠在生命后期发展为运动神经元疾病（Feldmeyer 等，1999），这表明运动神经元可能特别容易受到有缺陷的 RNA 编辑的影响。川原等人（2004）表明 Q/R 位点的 GluR2 RNA 编辑缺陷可能与 ALS 病因有关。

CaMKII（参见 CAMK2A；114078 ）对 GluR1（GRIA1；138248 ）的磷酸化增加了同型二聚体 GluR1 通道的电导率。在大鼠中，Oh 和 Derkach（2005）发现 GluR2 在 GluR1/GluR2 异二聚体中的掺入破坏了 GluR1 磷酸化和通道电导之间的耦合，使 GluR1/GluR2 异聚体保持在低电导状态，而与 GluR1 磷酸化无关。

在大鼠小脑平行纤维星状细胞突触中，Ca（2+）通过缺乏 Glur2 的 AMPAR 流入驱动包含 Ca（2+）不可渗透 Glur2 的 AMPAR，产生兴奋性突触后电流特性的快速变化。Liu 和 Cull-Candy（2005）发现重复的突触活动通过破坏它们与 Grip 的相互作用（GRIP1; 604597 ）导致缺乏 Glur2 的 AMPAR 丢失。Pick（PICK1; 605926 ）将含有 Glur2 的 AMPAR 以活动依赖性方式传递到突触膜中。Liu 和 Cull-Candy（2005）得出结论，GRIP 和 PICK 对 AMPAR 的动态调节提供了一种控制突触受体 Ca（2+）通透性的机制。

腹侧被盖区域的代谢型谷氨酸受体（见604099）依赖性长期抑制有效地逆转可卡因诱导的多巴胺神经元兴奋性输入的增强。马梅利等人（2007）表明，代谢型谷氨酸受体长期抑制是通过将缺乏 GluR2 的 AMPA 受体与具有较低单通道电导的含 GluR2 受体交换来表达的。GluR2 的突触插入依赖于通过 GluR2 的快速 mRNA 翻译从头合成蛋白质。马梅利等人（2007）得出结论，需要在腹侧被盖区域调节 GluR2 的合成来逆转可卡因诱导的突触可塑性。

帕尼克等人（2008）发现 Glur2 突触插入不需要小鼠 Glur2 的 C 末端。

比欧等人（2008）发现缺乏 Glur2 和 Glur3 的 AMPA 受体对钙具有渗透性，并且这种渗透性影响了培养的小鼠海马神经元的亚细胞位点，在这些位点发生了活性依赖性 AMPA 受体内吞作用。

帕尼克等人（2008 年）和Biou 等人（2008）指出，导致 GLUR2 中 Q607 转换为 R607 的 RNA 编辑控制了含有 GLUR2 的 AMPA 受体的组装，使它们对钙不渗透并抵抗多胺的阻断。

康拉德等人（2008 年）表明，通过添加缺乏 GluR2 的新 AMPA 受体，在长期戒断可卡因自我给药后，伏隔核中突触 AMPA 受体的数量增加。此外，他们表明这些新受体介导了可卡因渴望的孵化。结果表明，缺乏 GluR2 的 AMPA 受体可能是用于治疗可卡因成瘾的药物开发的新靶点。康拉德等人（2008 年）提出，在长期戒断可卡因后，突触 AMPA 受体数量的增加以及缺乏 GluR2 的 AMPA 受体的更高电导导致伏隔核神经元对可卡因相关线索的反应性增加，从而导致药物渴望和复发的加剧。

▼ 生化特征

晶体结构

Armstrong 和 Gouaux（2000）确定了 GLUR2 配体结合核心在 apo 状态和拮抗剂 DNQX、部分激动剂红藻氨酸和完全激动剂 AMPA 和谷氨酸存在下的晶体结构。

索博列夫斯基等人（2009）报道了与竞争性拮抗剂复合的大鼠 GluA2 受体的晶体结构，分辨率为 3.6 埃。该受体具有 2 重对称的总轴，胞外结构域组织为成对的局部二聚体，离子通道结构域呈现 4 重对称。

陈等人（2014）以 3.8 至 4.1 埃的分辨率确定了 GluA2 AMPA 受体与 Conus striatus 锥蜗牛毒素、正变构调节剂和正构激动剂复合的多个 X 射线晶体结构。作者展示了毒素如何像紧身衣一样作用于配体结合域（LBD）的“门控环”，通过二聚体内和二聚体间的交联来限制这些域，从而将激动剂诱导的 LBD“蛤壳”闭合转导为门控环的虹膜状扩张。通过激活增强突变体的结构分析，Chen 等人（2014）展示了 LBD 门控环的扩展如何导致 M3 螺旋上的拉力，进而与离子通道门控耦合。

叶尔尚斯卡娅等人（2014）报道了与部分激动剂（S）-5-nitrowillardiine 复合的同型四聚体大鼠 GluA2 受体的结构。这种结构与与竞争性拮抗剂 ZK 200775 复合的封闭状态结构的比较表明，在离子型谷氨酸受体（iGluR）门控过程中发生了构象变化。在结构的指导下，Yelshanskaya 等人（2014）设计二硫化物交联以探测对 iGluR 门控事件很重要的域相互作用。

孙等人（2002）证明了 AMPA 谷氨酸受体脱敏的机制。Sun 等人使用 GluR2 AMPA 敏感的谷氨酸受体（2002）表明配体结合核心形成二聚体，通过突变或变构调节剂稳定二聚体内界面可减少脱敏。使界面不稳定的扰动会增强脱敏作用。受体激活涉及每个亚基内的构象变化，这导致与离子通道连接的受体部分的分离增加。孙等人（2002）得出的结论是，他们的分析定义了静息和激活状态下的二聚体界面，表明配体结合如何与门控耦合，并提出组装四聚体中二聚体-二聚体相互作用的模式。脱敏通过二聚体界面的重排发生，这使激动剂诱导的配体结合核心的构象变化与离子通道门分离。

低温电子显微镜

赫格达斯等人（2019）展示了与 2 个跨膜 AMPAR 调节蛋白（TARP） γ-8（ 606900 ）辅助亚基相关的异聚 GluA1（ 138248 ）/GluA2 受体的低温电子显微镜结构，这是海马突触的主要 AMPAR 复合物。在受体内，核心亚基排列以给予 GluA2 亚基对门控的主要控制。这种结构揭示了控制钙通量的 Q/R 位点的几何结构，表明 TARP 稳定脂质的关联，并证明 γ-8 的细胞外环通过选择性地与 GluA2 配体结合域相互作用来调节门控。

赵等人（2019 年）通过单粒子冷冻电子显微镜阐明了 10 种不同的天然 AMPA 受体复合物的结构，发现受体亚基是非随机排列的，GluA2 亚基优先占据四聚体的 B 和 D 位置，并且三聚体组装体构成主要群体天然 AMPA 受体。GluA1 主要访问 A 或 C 位置。冷冻电镜图定义了配体结合域和跨膜域之间的 S2-M4 接头的结构，表明神经递质结合如何与离子通道门控耦合。

▼ 测绘

通过体细胞杂交细胞系的 PCR 分析，Sun 等人（1992）将 GLUR2 基因分配给 4 号染色体。使用一组包含 4 号染色体各种缺失的另外 7 个细胞杂交体允许亚定位到 4q25-q34.3。一个假基因或相关基因似乎位于第 8 号染色体上。McNamara 等人（1992）通过荧光原位抑制杂交缩小了对 4q32-q33 的分配。

Stumpf（2020）根据 GRIA2 序列（GenBank BC010574 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 GRIA2 基因对应到染色体 4q32.1。

Gregor 等人使用 PCR 与来自种间回交的一组 DNA，并通过 RFLV 和单倍型分析（1993）将小鼠中的 Glur2 基因对应到包含“痉挛”突变的 3 号染色体区域。

▼ 分子遗传学

在 25 名患有语言障碍和行为异常的神经发育障碍的无关患者中（NEDLIB; 618917 ），Salpietro 等人（2019）鉴定了 GRIA2 基因中的从头杂合突变（参见，例如，138247.0001 - 138247.0006）。错义15个，剪接位点2个，无义突变1个，框内缺失1个，移码变异2个；突变发生在整个基因中。通过全基因组、全外显子组或靶向测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。在转染的 HEK293T 细胞中的体外功能表达研究显示了突变的不同影响。与野生型相比，11 个突变中有 7 个导致激动剂诱导的电流降低，3 个突变具有正常的电流幅度，1 个导致电流幅度增加。当与 GRIA1 共表达时（ 138248），与野生型相比，大多数突变蛋白的电流幅度降低，一些影响整流。一些突变降低了 GRIA2 表面表达，表明异聚化或细胞表面转移中的缺陷可能是另一个重要的致病机制。总体而言，大多数突变似乎导致功能丧失。没有出现明确的基因型/表型相关性，尽管 2 名死于婴儿期的患者都携带相同的变异（A639S; 138247.0005 ）。萨尔皮特罗等人（2019）强调了测试突变体的生物学多样性，并表明表型差异可能源于不同突变的不同影响。该报告涉及神经发育障碍中的 GRIA2 功能障碍和谷氨酸能突触传递的中断。

▼ 动物模型

GLURB 亚基在使 AMPA 敏感通道不能渗透钙方面的主要特性的分子决定因素可以追溯到成熟亚基第 586 位的精氨酸残基，它位于成孔片段 M2 内。该精氨酸不是基因编码的，而是通过位点选择性腺苷脱氨作用在转录后导入 GLURB 前 mRNA 中，这导致超过 99% 的 mRNA 中的 CAA 谷氨酰胺（Q）密码子变为精氨酸（R）密码子分子。这种核过程被称为 Q/R 位点编辑，取决于外显子 11 中的编辑位点和内含子 11 中的编辑位点互补序列（ECS）在前 mRNA 中形成的双链 RNA 结构（ Kohler et al., 1994）。为了在动物模型中研究这一过程与中枢神经系统生理学的相关性，Brusa 等人（1995）靶向小鼠 ES 细胞中 Glur2 基因的内含子 11 以替换 ECS 元件，然后将正确工程化的细胞注射到 C57BL/6 胚泡中。几种所得嵌合动物中的一种以孟德尔方式显示敲除等位基因的垂直传递，表明等位基因不会对胚胎发育产生不利影响。杂合子小鼠合成未经编辑的 GLURB 亚基，并在主要神经元和中间神经元中表达具有增加的钙通透性的 AMPA 受体。这些小鼠出现癫痫发作并在 3 周大时死亡，这表明Brusa 等人（1995） GLURB pre-mRNA 编辑对大脑功能至关重要。

肌萎缩侧索硬化症（ALS；见105400）是一种神经退行性疾病，其特征在于大脑、脑干和脊髓中的运动神经元的细胞死亡，导致致命的瘫痪。大约 15% 到 20% 的家族性 ALS 病例与超氧化物歧化酶 1 基因 SOD1（ 147450 ）的突变有关。为了评估运动神经元 Ca（2+）渗透性（缺乏 GluR2 亚基）α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）型谷氨酸受体对 SOD1 相关运动神经元死亡的贡献，立野等人（2004）产生胆碱乙酰转移酶（ChAT; 118490）-GluR2 转基因小鼠在脊髓运动神经元中这些受体的 Ca（2）+ 通透性显着降低。ALS 的 Sod1（G93A）转基因小鼠模型与 ChAT-GluR2 小鼠的杂交导致疾病发作、死亡率和病理特征的显着延迟，例如线粒体释放细胞色素 c、诱导 cox2（ 600262 ）和星形胶质细胞增生。亚细胞分离分析显示，不寻常的 SOD1 物种在 2 个部分中积累（P1，由细胞核和某些类型的细胞骨架组成，如神经丝和胶质纤维酸性蛋白（GFAP；137780）和由线粒体组成的 P2）在疾病发作之前很久，然后在疾病发作时在 P1 部分中广泛积累。GluR2 过表达大大延迟了所有这些异常 SOD1 积累的过程。Ca（2+）通过非典型运动神经元 AMPA 受体流入从而促进了突变 SOD1 蛋白的错误折叠和这些神经元的最终死亡。

斯坦伯格等人（2006）产生了 2 个转基因小鼠系：Pick1（ 605926 ）-null 小鼠和靶向破坏 GluR2 的 C 末端 PDZ 配体的小鼠，GluR2 是 GluR2 与 Pick1 的结合位点。两组突变小鼠的浦肯野细胞和小脑切片均未显示小脑长期抑郁症（LTD）。救援研究表明，LTD 需要 Pick1 的 PDZ 和 BAR 域。小脑 LTD 以及适当的 GluR2 转移也需要 GluR2 的 ser880 磷酸化。总体而言，结果表明基于 Pick1-GluR2 PDZ 的相互作用和 GluR2 磷酸化是小鼠小脑 LTD 表达所必需的。

突触后 AMPA 受体脱敏在突触抑制中起主要作用，其中谷氨酸在突触正常操作期间长时间保留在突触间隙中。克里斯蒂等人（2010）发现小鼠 Gria2 受体亚基中非脱敏点突变 leu483 到 tyr（L483Y）的纯合表达是胚胎致死的。杂合突变小鼠最初是可行的，但它们发展出严重的神经和发育表型，包括显着的跑步、异常步态、进行性严重癫痫发作和出生后第三周的死亡。蛋白质印迹和免疫组织化学分析揭示了突变小鼠谷氨酸受体表达的剧烈补偿性变化和降低的突触外 AMPA 受体密度。克里斯蒂等人（2010）得出结论，AMPA 受体脱敏对中枢神经系统的活力和功能至关重要。

▼ 等位基因变体（ 6个精选示例）：

.0001 伴有语言障碍和行为异常的神经发育障碍
GRIA2, ASP611ASN
Salpietro 等人对一名 19 岁男性（患者 3）患有神经发育障碍伴语言障碍和行为异常（NEDLIB; 618917 ），他从儿童晚期开始发育退化（2019）在 GRIA2 基因的外显子 11 中鉴定了一个从头杂合的 c.1831G-A 转换（c.1831G-A, NM_000826.3），导致在跨膜结构域。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。在转染的 HEK293T 细胞中进行的体外功能表达研究表明，该突变并未显着影响电流幅度。

.0002 伴有语言障碍和行为异常的神经发育障碍
GRIA2, GLY609ARG
在一名 19 岁的女性（患者 4）中，患有神经发育障碍并伴有语言障碍和行为异常（NEDLIB；618917），她有发育退化的病史，Salpietro 等人（2019 年）在 GRIA2 基因的外显子 11 中发现了一个从头杂合的 c.1825G-A 转换（c.1825G-A，NM_000826.3），导致在 GRIA2 基因的一个保守残基处发生 gly609-to-arg（G609R）取代。跨膜结构域。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。在转染的 HEK293T 细胞中进行的体外功能表达研究表明，该突变几乎消除了激动剂诱导的电流。

.0003 伴有语言障碍和行为异常的神经发育障碍
GRIA2, ASP302GLY
Salpietro 等人在一名 10 岁男孩（患者 5）中患有神经发育障碍并伴有言语障碍和行为异常（NEDLIB；618917），他在 12 个月大时曾发生过热性惊厥（2019 年）在 GRIA2 基因的外显子 7 中发现了一个从头杂合的 c.905A-G 转换（c.905A-G，NM_000826.3），导致在一个保守残基处发生 asp302 到甘氨酸（D302G）取代。 N端结构域。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。在转染的 HEK293T 细胞中进行的体外功能表达研究表明，该突变几乎消除了激动剂诱导的电流。

.0004 伴有语言障碍和行为异常的神经发育障碍
GRIA2，PRO528THR
在一名 9 岁男孩（患者 9）中，患有神经发育障碍并伴有言语障碍和行为异常（NEDLIB；618917），Salpietro 等人（2019 年）在 GRIA2 基因的外显子 11 中发现了一个从头杂合的 c.1582C-A 颠换（c.1582C-A，NM_000826.3），导致保守残基处的 pro528 到 thr（P528T）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。在转染的 HEK293T 细胞中进行的体外功能表达研究表明，该突变并未显着影响电流幅度。

.0005 伴有语言障碍和行为异常的神经发育障碍
GRIA2, ASN639SER
Salpietro 等人分别在 3 个月和 5 个月大时死亡的 2 名无关婴儿（患者 17 和 20）中（NEDLIB；618917）（2019）在 GRIA2 基因的外显子 12 中鉴定了一个从头杂合的 c.1915G-T 颠换（c.1915G-T，NM_000826.3），导致在邻近跨膜的保守残基处发生 ala639-to-ser（A639S）取代领域。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。在转染的 HEK293T 细胞中进行的体外功能表达研究表明，该突变降低了激动剂诱导的电流幅度，并导致 GRIA2 的细胞表面表达降低。两个婴儿在出生后的第一天就有不受控制的癫痫发作，并且从未达到任何运动或发育里程碑。

.0006 伴有语言障碍和行为异常的神经发育障碍
GRIA2, VAL647LEU
在 4 名患有神经发育障碍并伴有语言障碍和行为异常的患者（16、18、21 和 24）中（NEDLIB；618917），Salpietro 等人（2019 年）在 GRIA2 基因的外显子 12 中发现了一个从头杂合的 c.1939G-C 颠换（c.1939G-C，NM_000826.3），导致 val647-to-leu（V647L）取代M3-S2 链接器域。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。在转染的 HEK293T 细胞中进行的体外功能表达研究表明，该突变并未显着影响电流幅度。所有这些患者都有不同类型的癫痫发作，并且被认为是非语言的。