谷氨酸受体，离子型，AMPA 1

谷氨酸受体是哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质受体，并在各种正常的神经生理过程中被激活。谷氨酸受体的分类基于它们被不同的药理学激动剂激活。因此，谷氨酸受体已根据它们各自的激动剂命名，即 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA; 138249 ）、角鲨烯酸（QUIS）、红藻氨酸（KA） 和 2-氨基-4-膦酸丁酸（AP4） 受体.

▼ 克隆与表达

帕克特等人（1991）分离并测序了人类谷氨酸受体 cDNA。预计 GLUR1 的序列编码一种 907 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与啮齿动物红藻氨酸受体亚基之一具有 97% 的同一性。GLUR1 mRNA 在人脑中广泛表达。

GLUR 通道的 C 端半部分包含 4 个跨膜区域。萨默等人（1990）确定每个 GLUR 通道亚基中第四个跨膜区之前的小片段以具有不同氨基酸序列的 2 个版本存在。这些模块，称为“翻转”和“翻转”，由相邻的外显子编码。从大鼠脑文库中分离出的 GLUR cDNA 中约有一半指定了翻转序列，另一半指定了翻转序列。在大鼠脑内，在海马 CA3 神经元中检测到GLURA、GLURB（GRIA2; 138247 ） 和 GLURC（GRIA3; 305915 ） 的翻转版本，而这些受体和 GLURD 的两个版本（GRIA4; 138246） 在 CA1 神经元中发现。其他中枢神经系统区域显示每个 GLUR 基因的触发器和触发器模块的差异表达。

使用原位杂交，McLaughlin 等人（1993）发现人类海马中 GLURA 和 GLURB 的表达与其在大鼠海马中的表达不同。在人类中，这两个基因都优先在齿状回和 CA1 区域表达，在 CA3 中的表达较低。一个例外是 GLURB flop，它在 CA3 中的表达低于在齿状回中的表达。

▼ 基因功能

萨默等人（1990）确定大鼠 GLUR 基因的翻转和翻转版本对 L-谷氨酸或 AMPA 诱发的电流具有不同的药理学和动力学特性，但它们对红藻氨酸的反应没有差异。作者得出结论，外显子转换可能是神经元适应性变化（如突触可塑性）的基础。

为了监测活神经元中 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate（AMPA） 受体分布的变化，Shi 等人（1999）用绿色荧光蛋白（GFP） 标记 AMPA 受体亚基 GluR1。GluR1-GFP 是功能性的，并在海马 CA1 神经元中瞬时表达。在用 2 光子激光扫描显微镜或电子显微镜观察到的树突中，大部分 GluR1-GFP 在细胞内，模仿内源性 GluR1 分布。强直性突触刺激诱导标记受体快速传递到树突棘以及树突轴中的簇。由于它们可以被 NMDA 受体拮抗剂阻断，这些突触后转移事件需要突触 NMDA 受体激活，Shi 等人（1999）得出结论，它们可能有助于在长期增强和活动依赖性突触成熟期间观察到的增强的 AMPA 受体介导的传递。

神经元突触传递功效的双向变化，例如海马长时程增强（LTP） 和长时程抑制（LTD），被认为是大脑中信息存储的机制。LTP 和 LTD 可能由 AMPA 受体磷酸化的调节介导。李等人（2000）表明 LTP 和 LTD 可逆地改变 AMPA 受体 GLUR1 亚基的磷酸化。然而，与 LTP 和 LTD 互为反函数的假设相反，Lee 等人（2000）发现它们分别与不同 GLUR1 磷酸化位点的磷酸化和去磷酸化有关。此外，调制的部位取决于突触的刺激历史。幼稚突触中的 LTD 诱导使主要的 cAMP 依赖性蛋白激酶（PKA；参见176911）位点去磷酸化，而在增强的突触中，主要的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（CaMKII；参见602123）位点被去磷酸化。相反，幼稚突触和抑制突触中的 LTP 诱导分别增加 CaMKII 位点和 PKA 位点的磷酸化。LTP 对 CaMKII 和 PKA 抑制剂的敏感性不同，具体取决于突触的历史。李等人（2000）得出结论，AMPA 受体磷酸化对突触可塑性至关重要，并且相同的刺激条件根据突触历史募集不同的信号转导途径。

麦克等人（2001）证明成熟海马 CA1 突触的可塑性可以通过 GluR-A 缺陷小鼠中 GFP 标记的 GluR-A 的受控表达来恢复。GFP 标记的 GluR-A 有助于通道形成并显示 CA1 锥体神经元中 AMPA 受体的发育重新分布。当 GFP-GluR-A 表达在已经完全发育的锥体细胞中构成或诱导时，配对或强直刺激诱导的长期增强在成年 GluR-A-null 小鼠中得以挽救。麦克等人（2001）得出结论，GluR-A 孤立形式的突触可塑性可以介导成熟海马回路的建立，这些回路预先构建以表达 GluR-A 依赖性长时程增强。

通过对小鼠前脑的酵母 2-杂交分析，Uemura 等人（2002）确定了 Gria1 和高尔基体特异性锌指蛋白 Godz（ZDHHC3; 617150 ） 之间可能存在的相互作用。免疫沉淀分析表明Godz 和Gria1 没有直接相互作用，但Godz 的共表达影响了Gria1 的亚细胞定位，导致Gria1 在高尔基体的定位增加。

萨顿等人（2003）证明，在大鼠从慢性可卡因自我给药中撤出期间的消退训练会诱导伏隔核壳（大脑区域）中 AMPA 谷氨酸受体的 GLUR1 和 GLUR2（ 138247 ）/GLUR3（ 305915 ） 亚基的经验依赖性增加这与可卡因奖励密切相关。GLUR1 亚基的增加与训练期间达到的消退水平呈正相关，这表明 GLUR1 可能促进可卡因寻求的消退。萨顿等人（2003）表明伏隔核壳神经元中病毒介导的 GLUR1 和 GLUR2 过表达促进了可卡因的消退，但不促进寻求蔗糖的反应。即使在 GLUR 过表达下降后，在 GLUR 亚基过表达期间进行的单次消退训练也能减轻应激诱导的可卡因复发。萨顿等人（2003 年）得出结论，AMPA 受体的消退诱导的可塑性可能通过恢复伏隔核中的谷氨酸能张力来促进对可卡因寻求的控制，并可能降低长期禁欲的压力情况下复发的倾向。

高桥等人（2003）检查了 AMPA 谷氨酸受体在发育中的大鼠桶状皮层中进入突触的过程。体内基因传递与体外记录相结合，表明经验驱动重组 GluR1 进入第 4 层和第 2/3 层神经元之间形成的突触。此外，GluR1 胞质尾（一种在长期增强过程中抑制内源性 AMPA 谷氨酸受体突触传递的结构）的表达阻断了经验驱动的突触增强。一般来说，AMPA 谷氨酸受体在体内的突触结合符合体外确定的规则，并有助于哺乳动物大脑中自然刺激驱动的可塑性。

公园等人（2004 年）报道 AMPA 受体从循环内体转运到质膜以进行长期增强。触发长期增强的刺激不仅促进了 AMPA 受体的插入，而且促进了内吞隔室的货物和膜的广泛回收。因此，Park 等人（2004）得出结论，循环内体为长期增强提供 AMPA 受体，并在突触修饰过程中提供突触增强和膜重塑之间的机制联系。

伦佩尔等人（2005 年）报告说，恐惧条件反射驱动 AMPA 型谷氨酸受体进入外侧杏仁核中大部分突触后神经元的突触，这是该学习过程必不可少的大脑结构。此外，如果 AMPA 受体突触结合在 10% 到 20% 的外侧杏仁核神经元中被阻断，则记忆力会降低。因此，Rumpel 等人（2005）得出结论，外侧杏仁核中的记忆编码是由 AMPA 受体转运介导的，分布广泛，几乎没有冗余。

松尾等人（2008）使用在 c-fos（ 164810 ） 启动子控制下表达与绿色荧光蛋白（GFP-GluR1） 融合的 GluR1 亚基的转基因小鼠，研究了新合成的 AMPA 型谷氨酸受体（ AMPAR） 的动力学。松尾等人（2008）发现在恐惧条件反射后 24 小时，新合成的 GFP-GluR1 选择性地向成年海马 CA1 神经元中的蘑菇型刺突的学习相关募集。他们的结果与突触标记模型一致，该模型允许激活的突触随后捕获新合成的受体，并且还证明了蘑菇刺与学习的关键功能区别。

施文克等人（2009 年）通过蛋白质组学分析证明，大鼠脑中的大多数 AMPA 受体与跨膜蛋白 Cornichon 家族的 2 个成员共同组装，而不是与跨膜 AMPA 受体调节蛋白（TARPs） 共同组装。与cornichon 同源物2（CNIH2; 611288 ） 和CNIH3 的共组装以两种方式影响AMPA 受体：cornichons 增加AMPA 受体的表面表达，并且它们通过显着减缓失活和脱敏动力学来改变通道门控。施文克等人（2009）得出结论，他们的结果表明，cornichons 是天然 AMPA 受体的内在辅助亚基，并为中枢神经系统中的谷氨酸能神经传递提供分子决定因素。

Clem 和 Huganir（2010）发现消退诱导擦除的一个核心组成部分是外侧杏仁核中钙可渗透 AMPA 受体的突触去除。这种形式的可塑性的短暂上调，包括 AMPA 受体的 GluR1 亚基的磷酸化，定义了一个时间窗口，在这个时间窗口中，恐惧记忆可以通过行为体验而退化。Clem 和 Huganir（2010）得出结论，他们的结果揭示了恐惧擦除的分子机制和近期记忆的相对不稳定性。

艾伦等人（2012）使用星形胶质细胞条件培养基的生化分级来鉴定 glypican-4（GPC4; 300168 ） 和 glypican-6（GPC6; 604404）作为星形胶质细胞分泌的信号足以诱导纯化的视网膜神经节细胞神经元之间的功能性突触，并表明从星形胶质细胞条件培养基中消耗这些分子会显着降低其诱导突触后活动的能力。将 GPC4 应用于纯化的神经元足以增加谷氨酸能突触事件的频率和幅度。这是通过增加 AMPA 谷氨酸受体（AMPAR） 的 GluA1 亚基的表面水平和聚集而不是整体细胞蛋白水平来实现的。GPC4 和 GPC6 在发育中的中枢神经系统（CNS） 体内的星形胶质细胞中表达，GPC4 表达在海马中富集，GPC6 在小脑中富集。最后，艾伦等人（2012）证明 Gpc4 缺陷小鼠的突触形成有缺陷，发育中的海马中兴奋性突触电流的幅度降低，AMPAR 向突触的募集减少。艾伦等人（2012）得出结论，他们的数据将 glypicans 确定为一个新的星形胶质细胞衍生分子家族，这些分子对于促进谷氨酸受体聚集和接受性以及诱导突触后功能中枢神经系统突触的形成是必要和充分的。

在小脑中，Bergmann 神经胶质（BG） 细胞表达仅由 GluA1 和/或 GluA4（ 138246 ） 亚基组成的 AMPA 型谷氨酸受体。Saab 等人使用条件基因失活（2012）发现大多数小脑 GluA1/A4 型 AMPAR 在 BG 细胞中表达。在年轻小鼠中，BG AMPARs 的缺失导致浦肯野细胞突触的神经胶质附属物收缩，诱发浦肯野细胞电流的幅度和持续时间增加，以及谷氨酸能突触的形成延迟。在成年小鼠中，AMPAR 失活也导致神经胶质过程收缩。生理和结构变化伴随着精细运动协调的行为障碍。因此，萨博等人（2012）得出结论，BG AMPAR 对于优化突触整合和小脑输出功能至关重要。

为了在小鼠 CA1 海马锥体神经元中找到 GluA1 C 尾对长时程增强（LTP） 的最低必要要求，Granger 等人（2013）使用单细胞分子替代策略用转染的亚基替代所有内源性 AMPA 受体（GRIA1、GRIA2、138247和GRIA3、305915 ）。与流行的模型相比，Granger 等人（2013）发现 LTP 不需要 GluA1 C 尾。事实上，用 GluA2 亚基替换显示正常的 LTP，在这些突触中通常不存在人工表达的红藻氨酸受体也是如此。LTP 受损的唯一条件是 AMPA 受体表面表达显着降低的条件，表明需要储备受体池。格兰杰等人（2013）得出结论，他们的结果证明了突触在增强各种谷氨酸受体亚型方面具有显着的灵活性，这需要对突触可塑性背后的核心分子事件的思维方式进行根本性的改变。在随附的评论中，Sheng（2013）建议Granger 等人的数据（2013）表明，至少在缺乏 AMPA 受体的神经元的情况下，可以将几种不同种类的谷氨酸受体募集到突触并足以支持 LTP，而不管它们的 C 尾和可能与它们相关的蛋白质和辅助亚基如何。Malinow 和 Huganir（2013）提出，与正常突触相比，完全缺乏 AMPA 受体可能从根本上改变 AMPA 受体的转移，并认为 C 尾赋予 GluA1 到达突触的竞争优势。两篇评论都表明格兰杰等人的研究结果（2013）将迅速调查 LTP 期间和之后突触中发生的结构变化。

▼ 生化特征

晶体结构

中川等人（2005）提出了通过单粒子电子显微镜测定从大鼠脑中纯化的天然 AMPA 受体的结构。与同源四聚体重组 GluR2 不同，天然异源四聚体 AMPA 受体采用各种构象，这主要反映了 2 个二聚体胞外 N 端结构域的可变分离。Stargazin /TARP（ 602911 ） 跨膜蛋白家族的成员与 AMPA 受体共纯化并有助于代表复合物跨膜区域的密度。谷氨酸和环噻嗪显着改变了通道复合物的构象平衡，表明脱敏与 N 末端结构域的分离有关。

低温电子显微镜

赫格达斯等人（2019）提出了与 2 个跨膜 AMPAR 调节蛋白（TARP） γ-8（ 606900 ） 辅助亚基相关的异聚 GluA1/GluA2（ 138247 ） 受体的低温电子显微镜结构，这是海马突触的主要 AMPAR 复合物。在受体内，核心亚基排列以给予 GluA2 亚基对门控的主要控制。这种结构揭示了控制钙通量的 Q/R 位点的几何结构，表明 TARP 稳定脂质的关联，并证明 γ-8 的细胞外环通过选择性地与 GluA2 配体结合域相互作用来调节门控。

赵等人（2019 年）通过单粒子冷冻电子显微镜阐明了 10 种不同的天然 AMPA 受体复合物的结构，发现受体亚基是非随机排列的，GluA2 亚基优先占据四聚体的 B 和 D 位置，并且三聚体组装体构成主要群体天然 AMPA 受体。GluA1 主要访问 A 或 C 位置。冷冻电镜图定义了配体结合域和跨膜域之间的 S2-M4 接头的结构，表明神经递质结合如何与离子通道门控耦合。

▼ 测绘

帕克特等人（1991）通过原位杂交将 GLUR1 基因定位到 5q33。尽管 5q33 区域没有人类神经遗传疾病，但已知 5 个神经系统突变位于小鼠 11 号染色体上的同源区域。Sun 等人使用体细胞杂交作图面板上的 Southern 分析（1992）将 GLUR1 基因对应到 5 号染色体。使用一组额外的 7 个体细胞杂交体允许亚定位到 5q31.3-q33.3。在构建远端 5q 上 18 个基因的辐射杂交图谱的过程中，Warrington 等人（1992）确定 GLR1 基因，正如他们所说的那样，很有可能位于 CSF1R（ 164770 ） 近端和 NKSF2（ 161561 ） 之间。） 远端。Gregor 等人使用 PCR 与来自种间回交的一组 DNA，并通过 RFLV 和单倍型分析（1993）将小鼠中的 Glur1 基因定位到 11 号染色体的一个区域，其中已经定位了神经系统突变的基因座，即“振动器”、“振动器-2”、“昏迷”和“痉挛”。

▼ 分子遗传学

有关 GRIA1 基因突变作为智力发育受损的可能原因的讨论，请参见138248.0001。

▼ 动物模型

扎马尼洛等人（1999）通过同源重组产生了缺乏AMPA受体亚基GluRA（也称为GluR1）的小鼠。纯合子敲除小鼠表现出正常的发育、预期寿命和神经元树突和突触的精细结构。在出生后的头几周，它们比同窝仔猪小，但在断奶后它们的大小是正常的。在海马 CA1 锥体神经元中，GluRA -/- 小鼠表现出功能性 AMPA 受体减少，其余受体优先靶向突触。因此，CA1 soma-patch 电流大大降低，但谷氨酸能突触电流没有改变。诱发的树突和棘状钙电流、钙依赖性基因激活和海马场电位与野生型相同。在成年 GluRA -/- 小鼠中，CA3 到 CA1 突触中不存在相关的长期增强，但水迷宫中的空间学习并未受到损害。结果建议扎马尼洛等人（1999） CA1 海马长时程增强由 AMPA 受体的数量或亚基组成控制，并显示 CA1 中的长时程增强和空间记忆的获得之间的二分法。

在 LTP 和 LTD 期间调节 AMPA 受体的 GLUR1 亚基的磷酸化，该亚基介导大脑中的快速兴奋性传递。为了测试 GLUR1 磷酸化是否对可塑性、学习和记忆是必要的，Lee 等人（2003）产生了在 Glur1 磷酸化位点具有敲入突变的小鼠。磷酸突变小鼠在 LTD 和 LTP 中表现出缺陷，并且在空间学习任务中存在记忆缺陷。这些结果表明，GLUR1 的磷酸化对 LTD 和 LTP 的表达以及记忆的保留至关重要。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 意义未知的变体
GRIA1, ALA636THR
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对智力发育受损的贡献尚未得到证实。

de Ligt 等人的研究发现，一名在无并发症的妊娠和分娩后出生的女孩出生时出现精神发育迟缓、无法说话、智力发育明显受损且 MRI 正常且没有癫痫发作（2012）鉴定了 GRIA1 基因中的杂合从头 1906G-A 转换（c.1906G-A, NM_001114183.1），导致 ala636 到 thr（A636T） 取代。