尿酸浓度、血清、定量性状基因座 1

血清尿酸浓度和对痛风的易感性可以通过染色体 4q22 上ABCG2 基因（ 603756 ） 的变异来赋予，因此该条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

痛风是一种常见的疾病，是由于高尿酸血症导致尿酸单钠晶体在组织中沉积而引起的。痛风患者由于尿酸盐在关节中的沉淀而遭受非常痛苦的发作，这会引发随后的炎症。血清尿酸浓度升高是痛风的关键风险因素（Matsuo 等人，2009 年和Woodward 等人，2011 年的总结）。

血清尿酸浓度定量性状位点的遗传异质性

另见 UAQTL2（见612076 ），由染色体 4p16 上 SLC2A9 基因（ 606142 ） 的变异赋予；UAQTL4（ 612671 ），由染色体 6p22 上 SLC17A3 基因（ 611034 ） 的变异赋予；UAQTL5（ 614746 ），与染色体 19q13 上的一个 SNP 相关；UAQTL6（ 614747 ），与染色体 1 上的一个 SNP 相关；和 UAQTL7（见245450），由染色体 16q23 上的 LDHD 基因（ 607490 ）突变引起。

▼ 测绘

包括台湾原住民在内的太平洋南岛地区人口的高尿酸血症和痛风患病率非常高，这表明整个太平洋地区都有创始人效应。程等人（2004 年）报道了对来自台湾原住民部落的 21 个患有痛风的多重谱系进行的全基因组连锁研究。根据对家族聚集、痛风早发和临床严重表现的观察，他们假设一个主要基因在这一性状中起作用。在 4q25 上发现了标记 D4S2623 与痛风的高度显着联系。当酒精消费作为协变量包含在模型中时，lod 得分增加到 5.66。

通过对弗雷明汉队列中的 7,699 名参与者和鹿特丹队列中的 4,148 名参与者进行全基因组连锁分析，Dehghan 等人（2008）发现血清尿酸浓度与 gln141-to-lys（Q141K; 603756.0007 ） 替代（ rs2231142） 在染色体 4q22 上的 ABCG2 基因中（分别为 p = 9.0 x 10（-20） 和 p = 3.3 x 10（-9））。研究结果在 ARIC 队列的 11,024 名白人和 3,843 名黑人个体中得到了复制，分别产生 9.7 x 10（-30） 和 9.8 x 10（-4） 的 p 值。来自所有 3 个队列的白人个体的组合 p 值为 2.5 x 10（-60），进一步分析表明，SNP 与白人参与者痛风的发展方向一致（OR 为 1.74；p = 3.3 x 10（ -15））。

▼ 发病机制

马蒂农等人（2006）表明，在痛风中发现的两种晶体尿酸单钠（MSU） 和焦磷酸钙二水合物（CPPD） 与 半胱天冬酶-1（CASP1; 147678 ） 激活 NALP3（ 606416 ） 炎性体结合，导致产生活性白细胞介素（ CASP1; 147678）。 IL1）-1-β（IL1B；147720 ） 和 IL18（IL18；600953 ）。来自缺乏炎症小体各种成分（如 CASP1、ASC（ 606838 ） 和 NALP3）的小鼠的巨噬细胞在晶体诱导的 IL1B 活化方面存在缺陷。此外，在炎症小体缺陷小鼠或 IL1B 受体缺陷小鼠（IL1R；147810）的晶体诱导腹膜炎体内模型中发现中性粒细胞流入受损。马蒂农等人（2006 年）得出结论，他们的研究结果提供了对痛风和假痛风炎症状况的分子处理的深入了解，并进一步支持炎症小体在几种自身炎症性疾病中的关键作用。

▼ 遗传

痛风是一种疾病，与原发性高血压、糖尿病和高胆固醇血症一样，对于多基因遗传还是单体遗传是其遗传基础存在争议。尽管许多其他遗传和环境因素影响血清尿酸水平，并且虽然表型痛风可能是由血清尿酸的非遗传升高引起的，但典型的家族性痛风可能是一种单体显性遗传疾病。当然，与上面列出的其他表型一样，痛风也存在遗传异质性。这种异质性通过 X 连锁痛风形式的定义（例如，300323）。关于尿酸合成速率增加和肾脏对尿酸的净消除受损的证据已经得到推进。在一些报道的父母双方都受到影响的家庭中，儿童受到异常早期和严重的影响，并且可能代表纯合子（Emmerson，1960）。

Neel 等人提出了痛风多基因遗传的观点（1965）以及Wyngaarden 和 Kelley（1972）。已证明菲律宾人的高尿酸血症是环境和遗传因素相互作用的结果（Healey 等人，1967 年）。Morton（1979）分析了Hauge 和 Harvald（1955）以及Neel 等人的家庭数据（1965）并得出结论，通过痛风先证者确定的高尿酸血症很少是由主要基因引起的。

▼ 分子遗传学

在 90 名血清尿酸水平升高的日本患者中，Matsuo 等人（2009）确定了 ABCG2 基因的 6 个非同义变化。两个多态性变体以高频率出现并进行了更详细的研究：Q126X（ 603756.0002 ） 和 Q141K（ 603756.0007 ））。体外细胞研究表明，在表达 Q141K 突变的细胞中，ATP 依赖性尿酸盐转运减少了 46.7%，在表达 Q126X 突变的细胞中几乎被消除，这与功能丧失一致。在更大的 228 名日本男性（包括 161 名痛风患者和 871 名对照组）中，这两种变异都与高尿酸血症和痛风显着相关。Q126X 等位基因与高尿酸血症风险显着增加相关（优势比（OR） 为 3.61；p = 2.91 x 10（-7））和痛风（OR 为 4.25，p = 3.04 x 10（-8））。Q141K 等位基因与高尿酸血症（OR 为 2.06，p = 1.53 x 10（-11））和痛风（OR 为 2.23；p = 5.54 x 10（-11））的风险显着增加相关。这 2 个变体被分配到不同的风险单倍型，松尾等人（2009 年）得出结论，ABCG2 基因中的功能丧失变异体会损害尿酸排泄，导致高尿酸血症和痛风。

全基因组关联研究

科特根等人（2013 年）使用全基因组关联研究（GWAS）（26 个基因座）和通路（2 个基因座）方法，报告了 28 个全基因组显着尿酸盐浓度相关基因座的鉴定和复制，其中 18 个是新的。该研究结合了全球尿酸盐遗传学联盟（GUGC） 内超过 140,000 名欧洲血统个体的数据。

▼ 命名法

Dehghan 等人鉴定的染色体 4q22 上的基因座（2008）以前被指定为“UAQTL3”，但现在被认为代表了由Cheng 等人确定的 4q25 上相同的 UAQTL1 基因座（2004 年）（松尾等人，2009 年）。