进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性，2

具有线粒体 DNA（mtDNA） 缺失-2（PEOA2） 的常染色体显性进行性眼外肌麻痹（adPEO） 是由核编码 ANT1 基因（SLC25A4; 103220 ） 上的杂合突变引起的染色体 4q35。

SLC25A4 基因的杂合突变也可导致常染色体显性遗传的线粒体 DNA 耗竭综合征-12A（MTDPS12A; 617184 ），而 SLC25A4 基因的纯合突变可导致常染色体隐性遗传的线粒体 DNA 耗竭综合征-12B（MTDPS12B; 615418 ）。

▼ 说明

进行性外眼肌麻痹的特点是骨骼肌中存在多个线粒体 DNA 缺失。最常见的临床特征包括成人外眼肌无力和运动不耐受。常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传均可发生；常染色体隐性遗传通常更为严重（Filosto 等人，2003 年；Luoma 等人，2004 年）。

与由 ANT1 或 C10ORF2 基因突变引起的那些形式相比，由 POLG 基因突变引起的 PEO 与更复杂的表型相关（Lamantea 等，2002）。

有关常染色体显性进行性眼外肌麻痹的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 PEOA1（ 157640 ）。

▼ 临床特征

考科宁等人（ 1996 , 1999） 报道了几个意大利 adPEO 家族。所有患者均有进行性外眼肌麻痹和上睑下垂，但无全身肌肉无力。发病年龄约为 35 岁。几名受影响的家庭成员有感音神经性听力损失。两名受试者的甲状腺肿与甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进有关。两名老年受试者患有痴呆症，表现为认知功能受损，没有情感成分。在 1 名患者中检测到静息时血清乳酸水平升高。该家庭患者的典型例子是一名 67 岁女性，患有上睑下垂和眼肌麻痹，双侧听力下降，甲状腺功能亢进伴甲状腺肿。她的标准肌电图是肌病的，神经传导速度研究正常。在对肱二头肌肌肉活检的分析中检测到多个 mtDNA 缺失。220110 ）。休息时或标准运动后未检测到乳酸升高，血清CPK水平在正常范围内。呼吸链分析显示复合物 III 和 IV 的活性略有降低（为对照平均值的 65% 至 70%），而复合物 I 和 II 的活性在正常范围内。

▼ 测绘

在一个有 adPEO 的意大利家庭中，Kaukonen 等人（1999）将以前称为“PEO3”的疾病位点对应到染色体 4q34-q35 上标记 D4S2920 和 D4S2924 之间的 13.5-cM 间隔。结果产生的 2 点和多点 lod 分数分别为 3.51 和 4.7。在 3 个具有常染色体显性 PEO 的意大利家庭中，Kaukonen 等人（1996）发现与染色体 3p 上的一个基因座（以前称为“PEO2”）有联系。然而，在重新分析这些家庭时，Kaukonen 等人（2000）未能找到染色体 3p 上基因座的显着 lod 分数（最高的新多点 lod 分数为 2.85）。进一步的单倍型分析不支持在 3 号染色体上存在 adPEO 基因座，以及 ANT1 基因中的突变（ 103220.0001） 在 4q35 上后来在这些家族中被发现（参见Kaukonen 等人，2000 年）。

▼ 分子遗传学

在 Kaukonen 等人报道的 5 个 4q 关联的意大利家庭中，患有 adPEO 的受影响成员（1996 年，1999 年），考科宁等人（2000）鉴定了 ANT1 基因中的杂合突变（ 103220.0001 ）。受影响的家庭来自意大利罗马涅县，表明存在创始人效应。除了缺乏心脏症状外，患者的特征与 Ant1 基因敲除小鼠的特征相似（Graham 等，1997）。

Napoli 等人在一个带有 PEOA2 的希腊家庭的 3 名成员中（2001）鉴定了 SLC25A4 基因中的杂合突变（ 103220.0003 ）。几个未受影响的家庭成员以及意大利和希腊对照中不存在该突变。

Hirano 和 DiMauro（2001）回顾了进行性眼外肌麻痹的分子遗传学，并根据常染色体 ANT1、C10ORF2 和 POLG 基因以及多个线粒体基因的突变对特定疾病类型进行了分类。

拉曼蒂亚等人（2002）指出 ANT1 和 C10ORF2 基因的突变分别占家族性 adPEO 病例的约 4% 和 35%。POLG 基因突变是所有形式的家族性 PEO 的最常见原因，约占病例的 45%。