先天性心脏缺陷，多种类型，5 GATA 结合蛋白 5

GATA 蛋白，例如 GATA5，是锌指转录调节因子，在谱系分化和胚胎发育中具有关键功能（Nemer 等，1999）。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Nemer 等人（1999）将 GATA5 基因定位到染色体 20q13.2-q13.3。通过回交分析，他们将小鼠 Gata5 基因定位到与人类染色体 20q13 具有同线性同源性的 2 号染色体远端区域。

▼ 基因功能

内默等人（1999）表明大鼠 Gata5 与心脏启动子上发现的 GATA 元件子集结合，并差异激活心脏基因转录。

范韦林等人（2002）表明小鼠 Gata5 和 Hnf1-α（TCF1; 142410 ）在体外和转染的 COS-7 细胞中相互作用。这种相互作用需要 Gata5 的 C 末端锌指和基本区域以及 Hnf1-α 的同源域。GATA5 和 HNF1-α 的物理结合是人乳糖酶-根皮苷水解酶（LCT; 603202 ）启动子的协同激活所必需的。LCT 启动子中 HNF1-α 激活结构域的缺失或 HNF1 结合位点的中断导致转录活性完全丧失，而 GATA5 激活结构域的缺失或 GATA 结合位点的中断减少但并未消除，转录活性。

高等人（1998）表明 GATA5 在人类结肠癌细胞系中的表达在暴露于丁酸钠后 2 小时内增加，丁酸钠会诱导分化。GATA5 表达升高发生在终末分化标志物表达和组织良好的刷状缘发育之前。

▼ 分子遗传学

在 4 个患有多种先天性心脏病（CHTD5; 617912 ）的汉族家庭中，包括房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）、右心室双出口（DORV）、法洛四联症（TOF）和主动脉瓣狭窄（AS），江等人（2013）鉴定了 GATA5 基因中错义突变的杂合性（参见，例如，611496.0001）。突变在 3 个家族中与疾病完全分离，但 1 个家族表现出不完全外显率，突变遗传自一个明显未受影响的父亲。

在一个患有多种先天性心脏病（包括动脉下 VSD、DORV 和 AS）的汉族家庭中，Wei 等人（2013），确定了 GATA5（L199V; 611496.0002 ）中错义突变的杂合性，该突变与疾病完全分离，在对照组中未发现。

在一个患有心房颤动（AF）和 ASD 的汉族家庭中，Wang 等人（2013）确定了与疾病完全分离且在对照中未发现的错义突变（W200G; 611496.0003 ）的杂合性。

Shi 等人在 2 个患有多种先天性心脏病的汉族家庭中，包括二叶主动脉瓣（BAV）、VSD 和 AS，以及 2 名患者的 AF 记录（2014 年）确定了 GATA5 基因中错义突变的杂合性（参见，例如，611496.0004），这些突变与每个家族中的疾病完全分离，并且在种族匹配的对照或公共变异数据库中未发现。

▼ 动物模型

Molkentin 等人（2000）发现纯合 Gata5-null 小鼠是可行的和可生育的，但雌性表现出明显的泌尿生殖系统异常，包括阴道和子宫缺陷以及尿道下裂。相比之下，泌尿生殖系统在雄性 Gata5 缺失小鼠中不受影响。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 先天性心脏缺陷，多种类型，5
GATA5, VAL190ALA
在患有多种先天性心脏病（CHTD5; 617912 ）的汉族家庭（家庭 2）的 3 名受影响成员中，Jiang 等人（2013）鉴定了 GATA5 基因中 c.569T-C 转换的杂合性，导致高度保守残基处的 val190 到 ala（V190A）取代。该突变与家族中的疾病完全分离，在 200 名种族匹配的对照中未发现。患有法洛四联症的先证者从患有室间隔缺损（VSD）的父亲那里继承了这种突变。有突变的姑姑也有VSD，而祖父是专性携带者，有双出口右心室和VSD。此外，父亲和祖父都患有心房颤动。未报告 V190A 变体的功能分析。

.0002 先天性心脏缺陷，多种类型，5
GATA5、LEU199VAL
在患有多种先天性心脏病（CHTD5; 617912 ）的汉族家庭的受影响成员中，Wei 等人（2013）鉴定了 GATA5 基因中 c.595C-G 颠换的杂合性，导致在第一个锌指结构域（ZF1）内的高度保守残基处发生 leu199-to-val（L199V）取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 200 名种族匹配的对照或 NCBI dbSNP 数据库中未发现。所有受影响的家庭成员都有室间隔缺损；此外，先证者的祖父和一位堂兄出现右心室双出口，一位姑姑也有主动脉瓣狭窄。HEK293 细胞中的反式激活测定表明，与野生型 GATA5 相比，L199V 突变体的转录激活显着降低。与等量的突变体和野生型 GATA5 共转染表明突变体抑制野生型诱导的转录激活，

.0003 先天性心脏缺陷，多种类型，5
GATA5、TRP200GLY
在患有房颤和房间隔缺损（CHTD5; 617912 ）的汉族家庭中，Wang 等人（2013）确定了 GATA5 基因中 c.598T-G 颠换的杂合性，导致在第一个锌指结构域（ZF1）内的高度保守残基处发生 trp200 到甘氨酸（W200G）取代。该突变与家族中的疾病完全分离，在 200 名种族匹配的对照中未发现。HEK293 细胞中的功能分析表明，与野生型 GATA5 相比，W200G 突变体的转录激活显着降低。

.0004 先天性心脏缺陷，多种类型，5
GATA5, TYR16ASP
在患有多种先天性心脏病（CHTD5; 617912 ）的汉族家庭（家庭 1）中，Shi 等人（2014）鉴定了 GATA5 基因中 c.46T-G 颠换的杂合性，导致在第一个转录激活域（TAD1）内的高度保守残基处发生 tyr16-to-asp（Y16D）取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 200 个种族匹配的对照或 dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库中未发现。所有 4 名受影响的个体均表现出二尖瓣主动脉瓣，2 名还患有室间隔缺损、主动脉瓣狭窄和心房颤动。HEK293 细胞中的功能分析表明，与野生型 GATA5 相比，Y16D 突变体的转录激活显着降低。