趋化因子，CC 基序，受体 7

使用简并寡核苷酸的 PCR，Schweikart 等人（1994）确定了 G 蛋白偶联受体家族的淋巴特异性成员。他们表明该受体已被Birkenbach 等人孤立鉴定（1993）作为 Epstein-Barr 诱导的 cDNA（符号 EBI1）。EBI1 在正常淋巴组织和几种 B 和 T 淋巴细胞细胞系中表达。虽然 EBI1 的功能和配体仍然未知，但其序列和基因结构表明它与识别趋化因子的受体有关，例如白介素 8（ 146928 ）、RANTES（ 187011 ））、C5a 和 fMet-Leu-Phe。与趋化受体一样，EBI1 在其 5 素末端附近包含插入序列。然而，EBI1 的独特之处在于它的两个内含子都中断了第一个细胞外结构域的编码区。施威卡特等人（1994）分离了小鼠 Ebi1 cDNA，发现它编码的蛋白质与人类同源物具有 86% 的同一性。吉田等人（1997）克隆了一种新的趋化因子，一种 EBI1 的高度特异性配体，他们称之为“EBI1 配体趋化因子”或 ELC（ 602227 ）。

▼ 基因功能

过继转移后，小鼠 CD4+ T 细胞亚群定位于脾脏的不同区域。表达 CCR7 的幼稚和 T 辅助 1（TH1） 细胞是小动脉周围淋巴鞘的所在地，而缺乏 CCR7 的活化 TH2 细胞在 B 细胞滤泡附近的 T 细胞区外围形成环。伦道夫等人（1999）发现 TH2 细胞与 CCR7 的逆转录病毒转导迫使它们以 TH1 样模式定位并抑制它们在体内但在体外参与 B 细胞帮助。伦道夫等人（1999）得出结论，趋化因子受体的差异表达导致独特的细胞迁移模式，这对有效的免疫反应很重要。

萨卢斯托等人（1999）证明 CCR7 的表达将人类记忆 T 细胞分成 2 个功能不同的子集。CCR7-记忆细胞表达用于迁移到发炎组织的受体并显示即时效应器功能。相比之下，CCR7+记忆细胞表达淋巴结归巢受体，缺乏即时效应功能，但有效刺激树突细胞并在二次刺激后分化成CCR7-效应细胞。Sallusto 等人的 CCR7+ 和 CCR7- T 细胞（1999）命名为中央记忆（T-CM） 和效应记忆（T-EM），以逐步方式与幼稚 T 细胞区分开来，在免疫后持续多年，并允许记忆反应中的分工。

有关 CD45 表达在 T 淋巴细胞中的作用的信息，请参见条目151460。香槟等人（2001）评估了 CCR7 在记忆 CD8+ T 淋巴细胞对 HIV 和巨细胞病毒（CMV） 四聚体的反应中的表达。大多数记忆 T 淋巴细胞表达 CD45RO，但一小部分表达 CD45RA 标记。标记表达和细胞分裂的流式细胞术分析鉴定出 4 个 HIV 和 CMV 特异性 CD8+ T 细胞亚群，代表一种谱系分化模式：CD45RA+CCR7+（双阳性）；CD45RA-CCR7+；CD45RA-CCR7-（双阴性）；CD45RA+CCR7-。细胞分裂能力，通过 5-（和 6-）羧基-荧光素二乙酸酯、琥珀酰亚胺酯和 Ki67 核抗原的细胞内染色来测量（ 176741），主要局限于 CCR7+ 亚群，并且在也是 CD45RA+ 的细胞中发生得更快。尽管双阴性细胞在刺激后没有分裂或扩增，但它们确实恢复为 CD45RA 或 CCR7 或两者的阳性。CD45RA+CCR7- 细胞被认为是终末分化的，不能分裂，但会产生干扰素-γ（ 147570 ） 并表达高水平的穿孔素（ 170280 ）。CMV 和 HIV 特异性亚群的表现是不同的。与 40% 的 CMV 特异性细胞相比，大约 70% 的 HIV 特异性 CD8+ 记忆 T 细胞是双阴性或预终末分化的。与不到 10% 的 HIV 特异性细胞相比，大约 50% 的 CMV 特异性 CD8+ 记忆 T 细胞最终分化。香槟等人（2001）提出终末分化的 CMV 特异性细胞准备快速干预，而双阳性前体细胞则保留用于扩增和补充效应细胞池。此外，高剂量抗原耐受和 HIV 特异性 CD4+辅助 T 细胞活性的耗竭可能使 HIV 特异性记忆 CD8+T 细胞处于双阴性阶段，无法分化至终末效应状态。

B 淋巴细胞在次级淋巴器官中富含 B 细胞的区室（滤泡或 B 区）之间再循环，以检测抗原。抗原结合后，B 细胞移动到 B 区和 T 区的边界，与 T 辅助细胞相互作用。赖夫等人（2002）证明抗原结合的 B 细胞增加了 CCR7 的表达，CCR7 是 T 区趋化因子 CCL19（也称为 ELC）和 CCL21 的受体（602737），并且它们对两种化学引诱剂的反应性都增加了。在缺乏淋巴样 CCL19 和 CCL21 趋化因子的小鼠中，或在缺乏 CCR7 的 B 细胞中，抗​​原结合不能导致向 T 区移动。使用逆转录病毒介导的基因转移，作者证明增加的 CCR7 表达足以将 B 细胞引导至 T 区。反过来，B 区趋化因子 CXCL13（ 605149 ） 的受体CXCR5（ 601613 ） 的过表达足以克服抗原诱导的 B 细胞向 T 区的移动。赖夫等人（2002）得出的结论是，他们的发现定义了 B 细胞对抗原的重新定位机制，并确定细胞在体内的位置可以通过对在不同但相邻区域中产生的化学引诱剂的反应平衡来确定。

使用 RT-PCR，Pan 等人（2008）表明，与相邻正常组织相比，大量乳腺肿瘤样本中的 COX2（PTGS2; 600262 ） 和 CCR7 均上调，并且这种上调与淋巴结转移增强有关。在人乳腺癌细胞系中的过表达和敲低研究表明，COX2 通过前列腺素受体 EP2（PTGER2; 176804 ） 和 EP4（PTGER4; 601586 ） 起作用，导致细胞内 cAMP 增加和 PKA（见188830 ）-AKT（见164730） 信号通路，导致 CCR7 表达的诱导。升高的 CCR7 增强了乳腺癌细胞向淋巴管内皮细胞的迁移，表明 CCR7 上调最终介导了 COX2 相关的淋巴结转移。

Buonamici 等人使用动物建模和基因表达谱分析（2009）表明趋化因子受体 CCR7 是将白血病 T 细胞靶向 T-ALL 中枢神经系统（CNS） 所需的基本粘附信号。Ccr7 基因表达受 T-ALL 癌基因 Notch1（ 190198 ） 的活性控制，并在携带 Notch1 激活突变的人类肿瘤中表达。在 T-ALL 动物模型中沉默 CCR7 或其趋化因子配体 CCL19（ 602227 ） 可特异性抑制 CNS 浸润。此外，人 T-ALL 细胞靶向鼠类 CNS 取决于它们表达 CCR7 的能力。Buonamici 等人（2009）得出的结论是，他们的研究将单一趋化因子-受体相互作用确定为中枢神经系统“进入”信号，并为未来的药物靶向开辟了道路。靶向抑制 CNS 参与 T-ALL 可能会降低 CNS 靶向治疗的强度，从而减少其相关的短期和长期并发症。

Beauvillain 等人使用流式细胞仪分析（2011）证明 10% 至 30% 的人和小鼠中性粒细胞在纯化后表达表面和细胞内 CCR7。RT-PCR 分析在小鼠骨髓中性粒细胞中检测到 CCR7 mRNA，但在人类或小鼠循环中性粒细胞中未检测到。Transwell 分析表明，在用脂多糖和 GMCSF（CSF2；138960）刺激后，CCL19 和 CCL21 诱导人中性粒细胞迁移，表明在中性粒细胞上表达的 CCR7 是有功能的。来自缺乏 Ccr7 的小鼠的中性粒细胞不会迁移到淋巴结。博维兰等人（2011）得出结论，中性粒细胞亚群组成型表达 CCR7，并且 CCR7 参与中性粒细胞从外周到淋巴结的迁移。

斯米吉尔等人（2014）指出，FOXP3（ 300292 ） 阳性调节性 T 细胞（Tregs） 依赖于 IL2（ 147680 ） 来维持耐受性和预防自身免疫。他们表明，表达低水平 Cd44（ 107269 ） 和高水平 Cd62l（SELL; 153240 ）（即 Cd44-lo/Cd62l-hi） 的小鼠中央 Tregs（cTregs） 是静止的和长寿命的。相比之下，Cd44-hi/Cd62l-lo 的小鼠效应 Tregs（eTregs） 从 cTregs 中分化出来，并经历了快速增殖，这与高比例的凋亡细胞死亡相平衡。尽管 eTregs 表达了较低水平的 Cd25（IL2RA; 147730），他们对 Il2 的反应很好。cTregs 通过其 Ccr7 的表达获得了旁分泌 Il2，而填充非淋巴组织的 eTregs 表达低 Ccr7，没有进入体内 Il2 流行区域，并且对 Il2 阻断不敏感。通过 Icos（ 604558 ） 发出信号来维护 eTreg。斯米吉尔等人（2014）得出的结论是，基于 Treg 群体在不同环境中的定位和信号传导机制，Treg 群体存在基本的稳态细分。

将聚唾液酸添加到 N- 和/或 O- 连接的聚糖上，称为聚唾液酸化，是一种罕见的翻译后修饰，主要用于控制神经系统的发育可塑性。基尔迈尔等人（2016）证明 CCR7 是控制免疫细胞转移到次级淋巴器官的中枢趋化因子受体，携带聚唾液酸。这种修饰对于识别 CCR7 配体 CCL21 是必不可少的。结果，在多唾液酸转移酶缺陷小鼠中，树突状细胞转移被取消，表现为淋巴结稳态紊乱和对炎症刺激无反应。趋化因子-受体相互作用的结构-功能分析表明，CCL21 采用自抑制构象，在与聚唾液酸相互作用时释放。因此，Kiermaier 等人（2016）得出结论，他们描述了糖基化介导的免疫细胞转移障碍及其机制基础。

▼ 测绘

施威卡特等人（1994）通过分析人/小鼠体细胞杂交 DNA 和荧光原位杂交，将 EBI1 基因定位到 17q12-q21.2。

▼ 动物模型

为了测试 CCR7 的功能，Forster 等人（1999）产生了其中Ccr7基因已被基因靶向破坏的小鼠。Ccr7缺陷小鼠的淋巴结缺乏幼稚T细胞和树突状细胞，而T细胞群在血液、脾脏的红髓和骨髓中大量扩张。对野生型受体的过继转移实验表明，Ccr7 缺陷型 B 和 T 细胞向淋巴结和 Peyer 斑块以及 T 细胞向脾小动脉周围淋巴鞘的迁移受到严重阻碍。与野生型 B 细胞相比，Ccr7 缺陷型 B 细胞在转移到野生型受体后迅速离开外动脉周围淋巴鞘，表明 CCR7 的表达使 B 细胞在规定的时间段内与 T 细胞密切接触，以允许有效的 T -细胞/B细胞相互作用。所以，

Ploix 等人使用转基因小鼠、过继转移和流式细胞仪分析（2001）表明 CCR7 配体 CCL21 的表达是 CD4+ 而不是 CD8+ T 细胞达到其稳态“设定点”所必需的，即使在淋巴细胞减少的受体中也是如此。此外，将抗原特异性 T 细胞过继转移到过表达 CCL21 的非淋巴细胞减少小鼠中会导致自身免疫性糖尿病。作者提出，CCR7 配体（如 CCL21 或 CCL19）表达的扰动可能会改变对自身免疫的易感性。