肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，2; ADTKD2

髓样囊性肾病 1；MCKD1
MCKD
髓质囊性肾病，常染色体显性遗传；ADMCKD1
多囊肾，髓质型

▼ 说明

常染色体显性肾小管间质性肾病 2（ADTKD2）的特点是成年后出现肾功能受损和盐消耗，导致 60 岁时慢性肾功能不全和终末期肾衰竭。肾活检显示肾小管间质性肾病，有时在皮质髓质交界处形成肾囊肿，尽管囊肿不是该疾病的特征，也不是诊断的基本标准。更多变化的特征可能包括贫血、高血压、高尿酸血症和痛风；尿沉渣无味。这些特征是非特异性的，并且存在显着的家族间和家族内变异性以及不完全外显率，这可能会阻碍临床诊断（Stavrou 等人，2002 年总结；Wolf 等人，2004 年；Devuyst 等人，2019 年综述）。

有关 ADTKD 遗传异质性的讨论以及这些疾病修订后的命名法的讨论，请参阅 ADTKD1（162000）。

▼ 临床特征

Thorn 等人（1944）首次描述了这种疾病，称为“失盐性肾炎”。他们注意到与红色和金色头发的联系。Rayfield 和 McDonald（1972）也认识到髓质囊性肾病与红发和金发之间的关联。Smith 和 Graham（1945）报告了一个孤立的案例。

高盛等人（1966）描述了一个有 17 名受影响成员、跨越 5 代的家族。15 人在生命的第二个十年内死亡，症状出现后临床症状迅速恶化。肾脏显示薄的皮质，明显的肾小球透明变性，大量的皮质髓质和髓内囊肿，内衬低立方上皮，髓质结缔组织增多。作者指出了与多囊肾病（参见 173900）的差异，例如没有胁腹疼痛，以及存在高血压和小肾脏。

Gardner（1971）报道了 2 个受到广泛影响的同胞。第一次出现症状的平均年龄为 23 ，第二次出现症状的平均年龄为 35 岁。平均病程仅为2.2年。瑞格利等人（1973）描述了一个患有髓质囊性肾病较晚的家庭。惠尔顿等人（1974）报道了另一个受影响的家庭。詹亚科莫等人（1975）提出了一个常染色体显性 MCKD 发病异常早的家族。

斯塔夫鲁等人（1998）报道了一个塞浦路斯大家族（CY4901），其中跨越4代的至少23名成员患有常染色体显性遗传的间质性肾病。十名患者死亡。临床特征多种多样，包括肾髓质囊肿、高血压、高尿酸血症和痛风。10 名患者的尿液分析未发现血尿、脓尿或管型。终末期肾病（ESRD）的平均发病年龄为 62 岁。两次肾活检显示间质纤维化和严重肾小管萎缩，与原发性肾小管间质过程一致。还存在肾小球周围纤维化和一些硬化肾小球。

斯塔夫鲁等人（2002）报道了 6 个患有 ADTKD2 的塞浦路斯家庭。其中一个家族（CY4901）此前已被 Stavrou 等人报道过（1998）和 Christodoulou 等人的 2 个家族（CY4901 和 CY4903）（1998）。发病年龄很难确定，因为直到成年后出现慢性肾功能衰竭之前症状基本上不存在。终末期肾病的平均发病年龄为 53.7 ，尽管家庭间和家庭内存在很大差异。约50%的患者出现高血压和高尿酸血症；只有少数人患有痛风。其他特征包括肌酐清除率降低、贫血和钠排泄分数增加。肾活检显示肾小管间质改变，肾小管萎缩，间质淋巴细胞浸润，间质纤维化，肾小管基底膜增厚，和肾小管扩张。不太常见的发现包括肾小球硬化、肾小球周围纤维化和鲍曼囊增厚。40.3% 的患者发现肾囊肿，其大小、位置和数量各不相同，但大多数为皮质髓质或髓质囊肿。作者指出，组织病理学特征虽然有帮助，但并不是该疾病的特征。没有患者有肾外表现，如红色或金色头发、痉挛性四肢瘫痪或眼部异常。不具有该疾病的特征。没有患者有肾外表现，如红色或金色头发、痉挛性四肢瘫痪或眼部异常。不具有该疾病的特征。没有患者有肾外表现，如红色或金色头发、痉挛性四肢瘫痪或眼部异常。

帕瓦里等人（2001）研究了一个犹太血统的家庭，该家庭的 4 代人中有 15 名成员患有慢性肾功能衰竭，发病年龄在 18 岁至 38 岁之间。高血压通常是主要症状，随后是进行性肾功能不全。未见多尿、贫血、痛风、血尿或蛋白尿。从诊断到终末期肾病平均需要 4.5 年。疾病早期的肾脏病理显示广泛的肾小管间质纤维化和整体肾小球硬化。

沃尔夫等人（2004）报道了一位受影响的比利时亲属。就诊时的年龄范围为 29 至 53 ，终末期肾病（ESRD）的年龄范围为 34 至 49 岁。最初的症状包括多尿、多饮和贫血。1 名患者患有高血压，2 名患者患有高尿酸血症。痛风未见报道。不同的超声检查结果包括小肾脏和小髓质囊肿。1例患者肾活检显示肾小管萎缩、基底膜增厚、微囊、肾小球硬化。

基泽等人（2004）报道了一个大型美洲原住民亲属，其中 12 名活着的成员通过连锁分析证实了 ADTKD2。肾功能不全的发病年龄为 34 至 65 ，发展为 ESRD 的年龄为 35 至 66 岁。没有患者出现多尿、烦渴或尿盐消耗；大多数人因其他原因获得了异常的实验室数据。其他特征包括痛风（61%）、高血压（55%）和贫血（39%）。超声检查发现44%的患者存在肾囊肿，4例患者的肾活检显示间质纤维化、间质炎症、肾小管萎缩和肾小球硬化。只有 2 名患者的尿液分析有明显的蛋白尿。

柯比等人（2013）报道了6个无亲属关系的ADTKD2家族，包括Kiser等人之前报道的家族（2004）和 Kimmel 等人（2005）。受影响的个体从成年期开始出现缓慢进展的肾功能障碍，不存在或低度蛋白尿，伴有温和的尿沉渣，肾小球滤过率降低，并且不存在全身性疾病的其他相关体征或症状。高血压往往仅在慢性肾功能衰竭发作后发生。通常不存在血尿。肾活检显示肾小管间质纤维化和肾小管萎缩，肾脏超声检查偶尔显示皮质囊肿，但通常不存在囊肿。

阿亚斯雷等人（2018）报告了来自 16 个西班牙家庭的 90 名患者经基因分析证实患有 ADTKD2。即使在家庭内部，这些特征也存在很大差异。约 54% 的患者发生高尿酸血症，平均年龄为 36.8 岁。其他常见特征包括高血压（65%）和蛋白尿（23%），而痛风（7%）、多尿（11%）和烦渴（7%）则不太常见。终末期肾病的平均发病年龄为 51 岁。肾脏超声发现 26% 的患者肾脏大小正常，但有囊肿；30% 的患者肾脏较小，回声强；11% 的肾脏回声高，伴有皮质囊肿。肾活检显示肾小管萎缩和间质纤维化、肾小管微囊性扩张以及肾小球硬化等非特异性表现。疾病迟发、外显不完全、环境因素、

奥林格等人（2020）报道了来自欧洲或美国的 93 个患有 ADTKD2 的家庭。尽管平均发病年龄为 47 岁（范围 37 至 57 岁），但终末期肾病的平均年龄为 36 岁（范围 30 至 46 岁）。部分患者血清尿酸升高，但只有约26%发展为痛风。

▼ 诊断

Kiser 等人（2004）指出，这种疾病的诊断很困难，因为最初的体征和症状可能轻微或模糊，明显的肾衰竭症状出现较晚，超过 50% 的患者可能不存在肾囊肿，并且肾脏组织学异常是非特异性的。

鉴别诊断

尽管早期报告表明，由于表型重叠，以前称为髓样囊性肾病（MCKD）和家族性青少年肾结核（NPHP1; 256100）的表型代表相同的疾病实体（Chamberlin 等，1977），但现在它们被认为是不同的疾病。ADTKD2 为成人发病，显示常染色体显性遗传，而 NPHP1 为青少年发病，显示常染色体隐性遗传（Christodoulou 等，1998）。NPHP 是由初级纤毛表达的基因突变引起的，因此被认为是纤毛病。

阿拉梅洛等人（1999）使用术语“肾结核”来指称“髓质囊性病”的显性疾病和隐性青少年肾结核（NPHP1）。主要形式的特点是首次症状出现、透析开始和移植时年龄较晚。对芬兰查明的 59 例病例进行的调查显示，17 例来自 4 个显示显性遗传的家庭，37 例来自明显隐性遗传的家庭；2例被认为是新的显性突变，3例散发病例无法分类。

▼ 遗传

Kirby等人报道的ADTKD2在家族中的遗传模式（2013）与常染色体显性遗传一致。阿亚斯雷等人（2018）指出不完全外显率。

▼

通过全基因组连锁分析对患有成人发病常染色体显性肾病的 2 个塞浦路斯家族（CY4901 和 CY4903）进行绘图，其中包括 Stavrou 等人报道的家族（1998），克里斯托杜卢等人（1998）在染色体 1q21 上鉴定出一个候选疾病位点（标记 D1S1595 处的 2 点 Lod 得分为 6.45，多点 Lod 得分为 9.41）。单倍型和关键重组体的分析将基因座细化至 D1S498 和 D1S2125 之间的 8 cM 间隔。这两个家族具有相同的疾病单倍型，表明有共同的祖先。该基因座被指定为MCKD1。

帕瓦里等人（2001）在一个犹太血统的家庭中发现了与染色体 1q21 的连锁（D1S394 处的最大 2 点 lod 得分为 3.82），该家庭的 4 代 15 名成员患有慢性肾功能衰竭。该报告建立了以高血压和进行性肾功能衰竭为特征的常染色体显性肾病与与宏观皮质髓质囊肿、失盐性肾小管间质性肾病和贫血相关的常染色体显性髓质囊性肾病之间的关系。

通过对受影响的英国亲属进行单倍型分析，Fuchshuber 等人（2001）将位点细化为 D1S305 和 D1S2635 之间的 4-cM（3.3-Mb）间隔。分子分析排除了 1 个家族中 HAX1 基因（605998）的突变。

通过对 3 个受影响家族的高分辨率单倍型分析，包括 Gardner（1971）报告的原始亚利桑那家族、Fuchshuber 等人报告的威尔士家族（2001），以及来自荷兰/德国边境的一个家庭，Wolf 等人（2003）检测到关键基因区域广泛的单倍型共享。这些数据使疾病间隔细化至小于 650 kb。亚利桑那亲属的家谱显示，他们起源于17世纪的德国，从而为血统共享单倍型提供了历史数据。通过对受影响的比利时亲属的分析，沃尔夫等人（2004）将 1q21 上的关键区域进一步细化为 2.1 Mb 间隔，并在 D1S2624 处使用端粒标记。

基梅尔等人（2005）报道了一个大家族，其中双相情感障碍（MAFD1; 125480）似乎与常染色体显性髓质囊性肾病共分离。在 7 名患有肾脏疾病的成员中，5 名患有 I 型双相情感障碍，1 名患有单相抑郁症，1 名患有高情商表型。作者指出，髓质囊性肾病的 2 个已知位点位于 1 号染色体（MCKD1）和 16 号染色体（MCDK2；参见 162000）区域，这些区域此前曾被认为与双相情感障碍和精神分裂症有关。

▼ 分子遗传学

Kirby 等人在 6 个患有 ADTKD2 的无关家庭的受影响成员中（2013）在 MUC1 基因（158340.0001）的 1 个极长（1.5-5.0 kb） GC 丰富的编码可变数目串联重复（VNTR）序列的 1 个拷贝中发现了一个杂合的 1-bp 胞嘧啶插入。该插入位于规范 60 聚体重复的单个副本中第 53-59 位的 7 个胞嘧啶延伸范围内。每个家族中胞嘧啶的插入以不同的 VNTR 大小发生，表明突变的孤立发生。其中一些家庭以前曾被报道过（例如，Kiser 等人，2004 年）。预计插入会引起移码，从而产生具有许多新重复序列拷贝的突变蛋白，但缺乏下游自切割模块以及野生型 MUC1 前体蛋白的跨膜和细胞内结构域特征。该区域的完整基因分型表明，该突变与每个家族中的风险相关单倍型分离，但在来自不同人群的 500 多个对照中未发现该突变。在接受研究的另外 21 个患有该疾病的家庭中，有 13 个发现了类似的胞嘧啶插入，这与它是一种完全渗透性的疾病原因一致。针对对应于预测的突变VNTR序列而合成的肽的抗体在来自患者的亨利环、远端小管和集合管的上皮细胞中显示出特异性的细胞内染色，这在对照中未见。突变型 MUC1 在患者的集合管中显示出与野生型 MUC1 的部分共定位。柯比等人（2013）强调，大规模平行测序遗漏了该突变，只有通过使用克隆、Southern 印迹分析、长程 PCR 以及患者和对照组 VNTR 等位基因重建对连接区域进行认真分析，才发现该突变。

奥林格等人（2020）报道了来自欧洲或美国的 93 个患有 ADTKD2 的家庭。在 MUC1 的 VNTR 结构域中检测到四种不同的 MUC1 突变（27dupC、28dupA、26_27insG 和 23delinsAT）。所有这些都被预测会导致相同的移码和过早终止密码子（MUC1fs）。这种截短的蛋白质在细胞内囊泡中积累并引起肾小管间质损伤。

在一篇关于 ADTKD2 发病机制的综述文章中，Devuyst 等人（2019）的结论是，这种疾病是由于突变体 MUC1fs 的细胞内异常积累而产生的毒性功能获得效应所致。

▼ 群体遗传学

在对 56 个临床诊断为 ADTKD 的西班牙家庭进行的遗传学研究中，Ayasreh 等人（2018）发现 25 个（45%）携带 UMOD 基因（9 个家族，36%）或 MUC1 基因（16 个家族，64%）致病突变。这些发现表明 MUC1 突变是该人群中该疾病的最常见原因。REN（179820）或 HNF1B（189907）中未发现致病性突变。

Olinger 等人对来自欧洲和美国的 2 个大型队列进行了一项基因研究，其中包括来自 585 个 ADTKD 家族的 726 名患者（2020）发现来自 93 个家庭的 104 名患者（21%）存在 MUC1 基因突变。在216个家庭的303名患者中发现了UMOD基因突变（38.4%）。