沃伯格-奇诺蒂综合症; WRCN

Warburg-Cinotti 综合征（WRCN）的特点是进行性角膜新生血管形成、疤痕疙瘩形成、慢性皮肤溃疡、皮下组织萎缩、手指屈曲挛缩和肢端骨质溶解（Xu et al., 2018）。

▼ 临床特征

Warburg 等人（2006）描述了一位患有双侧先天性睑裂症的 42 岁丹麦男子，术后出现进行性角膜血管化，最终发展为睑裂。患者还存在传导性听力损失、进行性指骨肢端骨质溶解、关节病、手足面部皮下脂肪减少、少精症，并出现 4 次自发性气胸。皮肤活检的电子显微镜与刺激分化的正常表皮一致。

西诺蒂等人（2013）报道了一名 53 岁的意大利男性，他在 6 岁时出现挛缩，从指间关节开始，从远端到近端、从上肢到下肢进展。他的手和脚的皮肤变厚，脚趾之间出现蹼，并进行性骨质溶解，导致脚趾和远端跖骨完全消失，手掌皮肤出现限制性多层带。25 岁时，疤痕区域出现增厚的色素沉着过度的疤痕斑块，并且其大小缓慢增大。在人生的第四、第五个十年，双眼出现结膜翳，角膜变薄，尽管多次进行手术切除，但翳很快复发，最终只剩下双眼手部运动视力。45岁时检查显示，手脚严重变形，手掌上有多层限制性纤维化带，腿部角化过度，皮肤疣状色素沉着，双侧脚趾被截肢。他还表现出牙龈肥大和男性乳房发育症。X线检查显示手、腕双侧对称性溶骨性病变，手指严重屈曲畸形，指间、掌指关节骨性强直，脚趾双侧完全性骨溶解伴胫跗关节强直。作者注意到与 Warburg 等人先前报道的患者的相似之处（2006），以及与多纤维瘤病的表型重叠（见126900）。他还表现出牙龈肥大和男性乳房发育症。X线检查显示手、腕双侧对称性溶骨性病变，手指严重屈曲畸形，指间、掌指关节骨性强直，脚趾双侧完全性骨溶解伴胫跗关节强直。作者注意到与 Warburg 等人先前报道的患者的相似之处（2006），以及与多纤维瘤病的表型重叠（见126900）。他还表现出牙龈肥大和男性乳房发育症。X线检查显示手、腕双侧对称性溶骨性病变，手指严重屈曲畸形，指间、掌指关节骨性强直，脚趾双侧完全性骨溶解伴胫跗关节强直。作者注意到与 Warburg 等人先前报道的患者的相似之处（2006），以及与多纤维瘤病的表型重叠（见126900）。作者注意到与 Warburg 等人先前报道的患者的相似之处（2006），以及与多纤维瘤病的表型重叠（见126900）。作者注意到与 Warburg 等人先前报道的患者的相似之处（2006），以及与多纤维瘤病的表型重叠（见126900）。

徐等人（2018）研究了 6 名 Warburg-Cinotti 综合征患者，其中包括 Warburg 等人之前报道的 2 名男性（2006）（患者 1）和 Cinotti 等人（2013）（患者 2）、一名母亲和 2 名受影响的孩子（患者 3、4 和 5），以及一名无关的 35 岁女性（患者 6）。这位 31 岁的母亲在 5 岁时就出现了疤痕样斑块，之前没有外伤或炎症。14岁时，出现手指屈曲挛缩，并发展为近端指间关节强直以及手指和手掌之间的皮肤融合。手术矫正后迅速复发。脚趾的逐渐皮肤融合导致脚趾很少或没有分离。她的手脚还出现了许多无菌脓肿，随后出现疤痕、皮肤融合和挛缩。25岁时，她的右眼出现角膜新生血管，随后出现眼翳和睑球融合；最终，角膜结膜完全化，视力仅能用手运动。尽管她的左眼视力正常，但检查显示角膜缘干细胞缺乏、上角膜血管翳、中央角膜变薄和内皮细胞功能障碍，镜面显微镜下健康的六边形形态被破坏。她受影响的孩子也有面部畸形，包括鼻子狭窄、中面部轻微后缩和内眦赘皮。31 岁时，她出现全身薄红斑皮肤，伴有毛囊角化过度。X射线显示手指的指骨相对正常，有挛缩，远端指骨小，低密度，脚趾中指骨变形，第 3 至 5 趾远端指间（DIP）关节严重侧向成角。她 8 岁的女儿皮肤薄且有些松弛，无名指挛缩，屈肌腱上方皮肤增厚，双侧上角膜血管翳伴中央角膜变薄。先证者5岁儿子多处PIP手指关节肿大，多处DIP手指关节轻度屈曲挛缩，毛囊轻度角化过度，上角膜血管翳明显。这名无关的 35 岁女性患有血管皮肤纤维瘤，并表现出伤口愈合延迟并伴有瘢痕疙瘩样疤痕。她的关节活动过度、挛缩和指关节普遍增大。她脚趾上的慢性溃疡导致所有脚趾和大部分前足组织丧失。

▼ 临床管理

Xu 等人（2018）指出，导致 WRCN 的 DDR2 突变正在激活，并建议达沙替尼（一种也抑制 DDR2 的白血病药物）可用于治疗受影响的个体。对培养的患者成纤维细胞的体外分析证实，dasatnib 消除了观察到的 DDR2 自身磷酸化。

▼ 遗传

Warburg 等人报告的 WRCN 在家庭中的遗传模式（2006）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 4 个家族的 6 名 Warburg-Cinotti 综合征患者中，其中包括最初由 Warburg 等人报道的丹麦男子（2006）和 Cinotti 等人报道的意大利男子（2013），徐等人（2018）鉴定了 DDR2 基因错义突变的杂合性（L610P, 191311.0006 和 Y740C, 191311.0007）。这些突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。功能分析表明这两种突变都被激活。