Epstein-Barr 病毒诱导基因 3; EBI3

白介素 27、EBI3 亚基
IL27、EBI3 亚基
白细胞介素 35、EBI3 亚基
IL35、EBI3 亚基

HGNC 批准的基因符号：EBI3

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:4,229,195-4,237,538（来自 NCBI）

▼ 描述

EBI3 是 2 种不同异二聚体细胞因子中的一个亚基：白细胞介素 27（IL27）和 IL35。IL27 由 p28（IL27; 608273）和 EBI3 组成。IL27 受体由独特的 IL27RA（605350）链和常见的 gp130（IL6ST; 600694）链组成，多种其他细胞因子使用该链。IL27RA 在免疫系统中广泛表达，IL27 可以触发 T 细胞、B 细胞和骨髓细胞中的信号传导（Batten et al., 2006）。IL35 是一种参与调节 T 细胞功能的抑制性细胞因子，由 EBI3 和普遍表达的 IL12 p35 亚基（IL12A；161560）组成（Niedbala 等，2007；Collison 等，2007）。

▼ 克隆与表达

B 淋巴细胞感染 Epstein-Barr 病毒（EBV）可能导致传染性单核细胞增多症或淋巴恶性肿瘤。感染还导致可通过消减杂交检测到的一组病毒基因的表达以及细胞基因（例如CCR7；600242）的表达。使用消减杂交，Devergne 等人（1996）鉴定了编码 EBI3 的 cDNA。序列分析预测，229 个氨基酸的分泌蛋白含有一个信号肽和 2 个潜在的 N 连接糖基化位点，但没有跨膜结构域。EBI3 蛋白还具有 2 对保守的半胱氨酸残基和一个 LSDWS 基序，这两者都是细胞因子或造血素受体家族蛋白的特征。EBI3 与睫状神经营养因子受体（CNTFR; 118946） 30% 相同，与白细胞介素 12B（IL12B; 161561） 27% 相同。Northern 印迹分析检测到 1.4-kb 转录物在各种（但不是全部）造血组织和细胞系中的表达。EBI3 可以通过 EBV 编码的潜伏膜蛋白的表达来诱导。免疫组织化学和原位杂交证明 EBI3 在胎盘绒毛内层滋养层细胞中表达。免疫荧光显微镜显示 EBI3 在细胞质中表达最强烈，并且可能在内质网中表达。免疫印迹分析表明，EBI3 表达为与钙联蛋白（CANX; 114217）和 60 kD 细胞质蛋白相关的 33 kD 分泌糖蛋白。免疫组织化学和原位杂交证明 EBI3 在胎盘绒毛内层滋养层细胞中表达。免疫荧光显微镜显示 EBI3 在细胞质中表达最强烈，并且可能在内质网中表达。免疫印迹分析表明，EBI3 表达为与钙联蛋白（CANX; 114217）和 60 kD 细胞质蛋白相关的 33 kD 分泌糖蛋白。免疫组织化学和原位杂交证明 EBI3 在胎盘绒毛内层滋养层细胞中表达。免疫荧光显微镜显示 EBI3 在细胞质中表达最强烈，并且可能在内质网中表达。免疫印迹分析表明，EBI3 表达为与钙联蛋白（CANX; 114217）和 60 kD 细胞质蛋白相关的 33 kD 分泌糖蛋白。

▼ 基因功能

IL-27

普弗兰兹等人（2002）表明IL30（IL27）与EBI3共表达，但不与其他IL6（147620）家族成员共表达，允许IL30从细胞内位置释放及其分泌。实时定量PCR和ELISA分析检测脂多糖激活的单核细胞和树突状细胞中EBI3和IL30的共表达；仅在胎盘中检测到EBI3。幼稚 T 细胞（而非记忆 T 细胞）响应 IL30 和 EBI3 形成的异二聚体而增殖，Pflanz 等人（2002）将其命名为 IL27，并与 IL27 和 IL12 协同反应（参见 IL12B；161561）。T 细胞和自然杀伤细胞分泌 γ-干扰素（IFNG；147570）需要 IL27 和 IL12 的存在；IL27不促进Th2细胞因子的产生。筛选表达信号受体 IL6/IL12 家族成员的细胞和免疫共沉淀实验表明，只有 WSX1（IL27RA）结合 IL27。动力学分析表明IL30先于IL12A和IL12B瞬时表达。EBI3 表达也迅速上调，但其持续时间比 IL30 稍长。普弗兰兹等人（2002）提出 IL27、IL12 和 IL23（605580）依次作用于幼稚和记忆 Th1 细胞，以响应病原体的攻击，但有一些重叠。

武田等人（2003）表明STAT1（600555）在残基磷酸化后与WSX1的保守胞质结构域酪氨酸残基相互作用。IL27 刺激可诱导野生型而非 WSX1 缺陷的初始 CD4（186940）阳性 T 细胞中 STAT1 的磷酸化以及 TBET（TBX21; 604895）和 IL12RB2（601642）的表达。IL27 与 IL12 一起增强了野生型而非 WSX1 缺陷的初始 CD4 阳性 T 细胞中 IFNG 的分泌。武田等人（2003）得出结论，在 Th1 分化启动过程中，STAT1 介导的 TBET 诱导中，IL27-WSX1 信号系统先于 IL12R 系统起作用。

普弗兰兹等人（2004）发现将 WSX1 转染到表达 gp130 的细胞系中，但只有低水平的 WSX1 会导致 STAT1 和 STAT3 的 IL27 依赖性磷酸化（102582）。此外，他们还发现抗 gp130 可以阻断 IL27 介导的细胞效应。定量 PCR 分析表明，除了初始 CD4 阳性 T 细胞外，许多细胞类型都表达 gp130 和 WSX1，包括肥大细胞。IL27 刺激肥大细胞导致促炎细胞因子表达上调。普弗兰兹等人（2004）得出结论，IL27 不仅通过其对 CD4 阳性 T 细胞的作用促进适应性免疫反应的发展，而且还直接作用于先天免疫系统的细胞。

巴顿等人（2006）发现 Il27ra -/- 小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）高度敏感，脱髓鞘和炎症显着增加，并且与野生型小鼠相比，引流淋巴结中产生更多炎症性 Il17（IL17A; 603149）的 T（Th17）细胞。流式细胞术分析表明，突变小鼠的中枢神经系统中也出现了 Il17 产量的增加。在体外，Il27比Ifng更有效地抑制Th17细胞分化，并且可以克服Il6的Th17促进作用。Il27 的抑制活性依赖于 Stat1 的激活。在用抗-Il17 治疗的 Il27ra -/- 小鼠中，EAE 得到改善，但在同时缺乏 Il27ra 和 Ifngr 的小鼠中，EAE 更为严重（107470）。巴顿等人。

白细胞介素35

通过免疫共沉淀分析，Devergne 等人（1997）发现，在转染的 EBV 阴性伯基特淋巴瘤细胞和 COS-7 细胞的裂解物和培养基中，EBI3 与 IL12 的 p35 亚基特异性相关。EBI3和p35的共表达相互促进它们的分泌。人胎盘滋养层中的大部分 p35 与 EBI3 特异性共免疫沉淀，表明 EBI3 和 p35 在体内形成异二聚体。由于 EBI3 在 EBV 转化的 B 淋巴细胞、脾脏、扁桃体和胎盘滋养层细胞中表达，Devergne 等人（1997）表明 EBI3/p35 异二聚体可能是一种重要的免疫调节剂。

尼德巴拉等人（2007）将 EBI3 与人和小鼠的 p35-Fc 融合蛋白共价连接，形成异二聚体蛋白 IL35。蛋白质印迹分析检测到 78 kD 的人 IL35。用 IL35 加抗 Cd3（参见 186740）和抗 Cd28（186760）抗体刺激小鼠 Cd4（186940）阳性/Cd25（IL2RA; 147730）阴性效应 T 细胞，诱导增殖、Ifng 产生和 Tbet 表达。相比之下，IL35 刺激小鼠 Cd4 阳性/Cd25 阴性调节性 T（Treg）细胞可诱导增殖和 Il10（124092）产生，但不会诱导额外的 Foxp3（300292）表达。IL35 扩增的 Cd4 阳性/Cd25 阳性 T 细胞抑制 Cd4 阳性/Cd25 阴性 T 细胞增殖。IL35（而非单独的EBI3）抑制小鼠Cd4阳性T细胞分化为产生IL17的Th17细胞。用 IL35 治疗患有胶原诱导性关节炎的小鼠可降低疾病发生率、减少关节炎爪子、减轻病理、增加血清 Il10 和 Ifng 以及减少诱导型 Il17。IL35 对关节炎的作用与可溶性 TNFR（191190）介导的作用相当，后者是临床类风湿性关节炎的标准治疗方法。尼德巴拉等人（2007）得出结论，IL35 是一种抗炎细胞因子，可诱导 Treg 细胞和 Th1 细胞，但抑制 Th17 细胞分化。

Collison 等人通过功能基因组筛选、RT-PCR 和 FACS 分析（2007）发现与效应 T 细胞相比，Foxp3 阳性小鼠 Treg 细胞中 Ebi3 和 Il12a 的表达增加。免疫印迹分析显示 Ebi3 和 Il12a 在 Treg 细胞中发生免疫共沉淀，但在效应 T 细胞中则不然。转录分析确定 Ebi3 是 Foxp3 的下游靶标。将野生型 Treg 细胞（而非 Ebi3 -/- 或 Il12a -/- Treg 细胞）转移至 T 细胞重建的患有结肠炎的 Rag1（179615） -/- 小鼠（参见 266600），恢复了食欲和体重增加，并减少了炎症病理。科里森等人（2007）得出结论，IL35 是 Treg 细胞产生的抑制性细胞因子，有助于其抑制活性。

▼ 测绘

Devergne 等人的地图（1996）通过 FISH 将 EBI3 基因定位到染色体 19p13.3。