伴有锥体外系体征的肌病; MPXPS

具有锥体外系体征的肌病是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是儿童早期出现近端肌无力和学习障碍。虽然肌肉无力是静态的，但大多数患者会出现进行性锥体外系体征，可能会导致残疾（Logan 等人，2014 年总结）。1 名患者的脑部 MRI 显示先天性畸形，包括多小脑回和小脑发育不良（Wilton et al., 2020）。

▼ 临床特征

洛根等人（2014） 报告了来自 7 个家庭的 15 名患者在 11 个月至 8 岁时出现与近端肌无力相关的运动发育迟缓。所有2岁以上的患者均表现出学习困难。15 人中有 10 人出现了微妙的锥体外系运动体征，这些体征在几年内发展为一种使人衰弱的不自主运动障碍，具有多种特征，包括舞蹈病、震颤、肌张力障碍姿势和口面运动障碍。仅在少数患者中发现的其他可变特征包括共济失调、小头畸形、眼肌麻痹、上睑下垂、视神经萎缩和轴突周围神经病变。实验室研究显示血清肌酸激酶增加，肌肉活检显示肌病过程，纤维尺寸弥漫性变化，内部和中央核频率增加，和再生纤维簇。坏死纤维很少见。一些老年患者的肌肉活检显示，频繁出现缺乏线粒体的焦点区域，让人想起微型核。肌肉活检中线粒体呼吸链酶正常。

穆萨等人（2019） 报道了来自 10 个无亲属关系的中东阿拉伯家庭的 13 名 MPXPS 儿童，其中 8 个是近亲结婚家庭。最常见的表现特征是年轻患者的运动发育迟缓和老年患者的学习障碍。4例患者生长不良，6例肌张力低下，4例经常跌倒，3例面部畸形，3例肝肿大，4例肌肉痉挛。所有 12 名接受测试的患者均报告肌酸激酶和肝转氨酶升高。穆萨等人（2019） 提供了一名 10 岁女孩（家庭 2）的更多细节，该女孩具有一些非典型特征。她患有发育迟缓、小室间隔缺损、畸形特征和肌张力低下。实验室值显示肝脏转氨酶和肌酸激酶升高。6岁时，她患有自身免疫性溶血性贫血，IgG 水平低，B 细胞和 T 细胞低，并且缺乏 NK 细胞。7岁时，她出现全血细胞减少症。皮肤活检显示呼吸链酶、PDH 复合物和柠檬酸合酶正常。肌肉活检显示脂质沉积性肌病和线粒体复合物 I 至 IV 正常。2 岁时的脑部 MRI 显示沿侧脑室枕角的白质信号强度增加。

威尔顿等人（2020） 报道了一名患有 MPXPS 的 12 岁女孩以及新的神经发育和脑成像发现。她早期出现运动迟缓；她在 9 个月大的时候就可以坐了，1 岁时就可以翻身了。她从 3 岁起就开始说句子，并且有精细运动发育迟缓的问题。脑 MRI 显示微妙的多灶性脑畸形，包括前侧裂周围多小脑回、畸形基底节伴内囊前肢发育不良、轻度小脑发育不良和斑片状脑室周围白质异常。她4岁时患上了弱视。5 岁时，她从肺炎中恢复过来，但出现了精神状态改变、共济失调和步态僵硬等症状。实验室评估显示缬氨酸和赖氨酸升高。脑部 MRI 显示水肿汇合区和多灶性斑片状强化，这暗示着副感染过程。七年后，她出现全身性癫痫发作。脑部 MRI 显示先天性脑畸形，伴有慢性脑软化和左侧海马的急性发作后变化。12岁时，她出现反射亢进。她的面部异常狭窄，鼻子短而突出，上翘，内眦赘皮，距离过远。

科尔施密特等人（2021） 报告了 2 名无关的 MPXPS 患者。患者 1 是土耳其近亲所生，4 岁时出现言语迟缓、共济失调、身体耐力下降、运动不安和注意力下降以及睡眠障碍。5 岁时，她的睡眠和共济失调有所改善，但出现步态不稳和活动能力下降的情况。经检查，她的全身肌肉力量下降，近端肌肉张力减退，腰骶部前凸过度，小指弯曲。认知测试显示出明显的损害。实验室测试显示肌酸激酶升高。患者 2 在 22 个月大时因呼吸道疾病出现急性共济失调，并在 2 天内得到改善。实验室研究显示肌酸激酶升高。32个月大时，他的双侧小腿肌肉增大，肌力正常。40 个月大时，他对疼痛的敏感性受损，跌倒的倾向增加，并且运动不安。5 岁时，他出现中度近端无力，运动能力下降，原因是运动相关的近端肌肉疼痛。两名患者的肌肉活检均显示营养不良性萎缩、高尔基体结构异常、线粒体异常和脂质稳态改变的迹象。

▼ 遗传

Logan 等人报告的 MPXPS 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Logan 等人对来自 7 个患有肌病并伴有锥体外系体征的家庭的 15 名儿童进行了研究（2014） 在 MICU1 基因中发现了 2 种不同的纯合截短突变（605084.0001 和 605084.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。与对照组相比，2 名患者的成纤维细胞显示组胺诱导的线粒体钙摄取速度增加，并且与对照组相比，细胞溶质钙峰值浓度降低。患者细胞的共焦成像显示高度碎片化的线粒体网络。这些缺陷通过表达野生型 MICU1 得以修复。与对照组相比，患者成纤维细胞的线粒体膜电位和呼吸代谢没有差异。洛根等人（2014） 表明细胞质钙浓度的改变可能导致钙信号传导减少，这会影响肌肉收缩和突触传递。此外，线粒体钙的慢性升高可能导致线粒体应激。

Musa 等人对来自卡塔尔、沙特阿拉伯和科威特 10 个无亲属关系的阿拉伯家庭的 13 名患有 MPXPS 的儿童进行了研究（2019） 鉴定了 MICU1 基因中的突变：12 名儿童中存在无义突变（Q185X；605084.0003） 的纯合性，以及该无义突变的复合杂合性和 1 中的基因内重复（605084.0004）。这些突变是通过全外显子组测序或靶向外显子组测序发现的，并通过毛细管测序或 CGH 阵列进行确认。

Wilton 等人在一名患有 MPXPS 的 12 岁女孩中进行了研究（2020） 鉴定了 MICU1 基因中的复合杂合突变（605084.0005; 605084.0006）。这些突变是通过全基因组测序发现的，与家族中的疾病分开。由于该患者患有多种先天性脑畸形，Wilton 等人（2020） 假设 MICU1 对于神经发育是必需的，可能通过钙介导的细胞骨架调节、参与线粒体运动和/或增强 ATP 产生。

Kohlschmidt 等人在 2 名患有 MPXPS 的无关儿童中进行了研究（2021） 发现了 MICU1 基因的双等位基因突变。患者 1 是土耳其近亲父母所生的孩子，其为先前发现的中东 Q185X 创始人突变的纯合子，患者 2 为不同无义突变（R18X；605084.0007） 和外显子 2 缺失（605084.0008） 的复合杂合子。两个家族中的突变均随表型而分离。

▼ 动物模型

Debattisti 等人（2019）开发了骨骼肌特异性MICU1小鼠敲除模型。基因敲除小鼠在兴奋收缩过程中钙吸收不足，近端肌肉质量减少，疲劳增加，运动时肌纤维损伤增加。基因敲除小鼠的基础乳酸水平正常，但与对照组相比，运动后乳酸水平升高，表明运动引起的有氧代谢受损，作者将其归因于氧化代谢的钙依赖性步骤可能失调。骨骼肌在受伤后还表现出肌纤维修复受损，这是由于受伤后线粒体钙摄取异常造成的。