致命性先天性挛缩综合征 9; LCCS9

拉文斯克罗夫特等人 （2015） 报道了来自 3 个无关的近亲家庭的 4 名受影响个体患有严重的先天性多发性关节弯曲。 在第一个家庭中，妊娠 20 周时的产前超声检查显示远端关节挛缩、膈肌缺损和胎儿活动能力下降。 妊娠被终止，胎儿病理学检查显示右肘和腋窝处与翼状胬肉相关的关节回缩，以及薄且升高的膈穹顶。 第二个葡萄牙血统家庭，孕16周时产前超声检查显示上肢关节弯曲，8周后还出现小颌畸形和羊水过多。 妊娠 25 周时的 MRI 显示小颌畸形，手臂固定伸展，肘部、手腕和手弯曲； 28 周时，宫内生长迟缓（IUGR） 变得明显。 女婴在31周时因羊膜早破而通过剖腹产出生； 检查发现眼距离过远、上肢关节弯曲伴手尺偏、弯曲指、稀疏真皮脊、膝关节强直和马蹄内翻足。 她接受了心肺复苏和经口气管插管，但出现严重肺动脉高压，出生后1小时死于心肺骤停。 第三个家庭是伊拉克裔，第一次怀孕时因羊水过多而需要引流。 妊娠 30 周时产前超声显示 IUGR，可能为马蹄内翻足，且上肢运动超过 1 小时。 女婴在36周时因严重先兆子痫而紧急剖腹产，生后1小时因呼吸衰竭死亡。 严重的大小关节关节挛缩，伴有拇指内收、尺骨偏斜、手部和腕部固定性屈曲挛缩、指皱减少、严重的马蹄内翻足以及四肢肌肉体积普遍减少。 畸形面部特征包括三角脸、低位耳朵、鼻梁凹陷、鼻孔前倾、上唇薄和小颌畸形。 尸检证实脐带短和肺发育不全。 该家族第二例受影响的妊娠在妊娠19周时终止，18周超声检查显示双侧马蹄足、上肢挛缩、手臂超过1小时没有活动。 检查发现，男性胎儿患有关节弯曲、四肢肌肉发育不良，以及轻微的畸形特征，包括低位耳朵和小颌畸形。 女婴的“Babygram”X光检查显示胸椎脊柱后侧凸，但没有结构异常，而男婴的胸椎多节段异常。 2 名同胞的肌肉活检组织学检查与弥漫性非特异性肌病一致，显示每块肌肉内的肌纤维直径存在显着差异，主要是正常和萎缩的小纤维，但偶尔有大的肥厚纤维。 骨骼肌肌球蛋白染色显示 1 型和 2 型纤维均出现萎缩，受影响最严重的肌肉是膈肌。 周围神经分析表明缺乏髓鞘碱性蛋白（MBP；159430），表明该疾病是由于胎儿发育期间周围轴突的髓鞘形成缺陷所致。

▼ 分子遗传学

Ravenscroft 等人通过对患有致命性关节弯曲的胎儿 DNA 样本进行靶向外显子组测序，（2015） 鉴定了 GPR126 基因（R7X; 612243.0001） 中的纯合无义突变，未受影响的表亲父母是杂合的。 对来自葡萄牙血统的近亲家庭的类似受影响的先证者进行的外显子组测序显示，GPR126（612243.0002） 中的重复是纯合性的，该重复在未受影响的表亲父母中以杂合性存在。 在一个伊拉克血统的近亲家庭中，先证者和受影响的同胞都是 GPR126 Ravenscroft 等人的纯合子（2015） 鉴定了错义突变（V741E; 612243.0003） 的纯合性，该突变在其未受影响的二表亲父母的杂合性中发现。