磷脂酰肌醇 4-磷酸 5-激酶，I 型，γ; PIP5K1C

PIP5K1-γ

HGNC 批准的基因符号：PIP5K1C

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:3,630,180-3,700,485（来自 NCBI）

▼ 描述

I 型磷脂酰肌醇 4-磷酸 5-激酶（例如，PIP5K1A；603275）催化磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸的合成，这是各种细胞过程中必需的脂质分子。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人（1998）在对来自尺寸分级的脑 cDNA 文库的 cDNA 进行大规模测序的过程中，孤立出了编码 PIP5K1C 的 cDNA，他们将其称为 KIAA0589。他们预测 PIP5K1C 编码一种 687 个氨基酸的蛋白质，根据 SDS-PAGE 分析估计，表观分子质量为 80 kD。RT-PCR 分析在所有 14 个测试组织中检测到 PIP5K1C 表达。

Ishihara 等人使用简并 PCR 和 cDNA 文库筛选（1998）克隆小鼠 Pip5k1c。Pip5k1c 有 2 种替代剪接形式，分别由 635 和 661 个氨基酸组成，通过 SDS-PAGE 分别以 87 和 90 kD 迁移。异构体的不同之处在于包含或排除 26 个氨基酸的 C 末端尾部。Northern 印迹分析检测到小鼠脑、肺和肾中 Pip5k1c 的高水平表达。

▼ 基因功能

利用缺失突变分析，Ishihara 等人（1998）鉴定了小鼠 Pip5k1c 的大约 380 个氨基酸的最小核心序列，该序列足以发挥磷脂酰肌醇 4-磷酸激酶活性。小鼠 Pip5k1c 在 COS-7 细胞中的过度表达诱导短肌节蛋白纤维的增加和肌节蛋白应力纤维的减少。激酶缺陷的取代突变体诱导了类似的异常肌节蛋白聚合。石原等人（1998）得出结论，结构相互作用对于 PIP5K 的功能很重要。

迪保罗等人（2002）和 Ling 等人（2002）确定包含 C 末端尾部的 90-kD PIP5K1C 同工型通过尾部与踝蛋白 FERM 结构域之间的相互作用靶向粘着斑（参见 TLN1；186745）。迪保罗等人（2002）确定 90-kD 亚型，而不是缺少 C 末端尾部的 87-kD 亚型，是大鼠大脑中 Pip5k1c 的主要亚型，并且 talin-2（TLN2; 607349）是与其相互作用的主要 talin。两组均表明 PIP5K1C 的活性在靶向粘着斑后增加。迪保罗等人（2002）发现 PIP5K1C 的过度表达或其 C 末端尾部的单独表达会破坏粘着斑并导致细胞变圆，并且这取决于与踝蛋白的相互作用。凌等人（2002）得出的结论是，

克劳斯等人（2006）发现 AP2 复合物是 COS-7 和 HeLa 细胞中 I 型 PIPK 介导的 PtdIns（4,5）P2 合成的调节剂。AP2 通过其 mu-2 亚基（AP2M1; 601024）在体外和天然蛋白质提取物中直接与 PIPK γ 亚基（PIP5K1C）的激酶核心结构域相互作用。内吞货物蛋白与 mu-2 的结合刺激了 PIPK 活性。克劳斯等人（2006）得出的结论是，存在一个由内吞货物蛋白、AP2M1 和 I 型 PIPK 组成的正反馈环，它可能提供特定的 PtdIns（4,5）P2 池。

▼ 测绘

Nagase 等人的地图（1998）使用辐射杂交分析将 PIP5K1C 基因定位到 19 号染色体。

▼ 分子遗传学

Narkis 等人（2007）在一个以色列贝都因血统中描述了一种新型致命性先天性挛缩综合征（LCCS3; 611369），该血统对应到染色体 19p13。对相关区间内 30 个候选基因的突变筛查显示，大家族中受影响的个体以及来自无关家族的受影响个体中 PIP5K1C 基因（606102.0001）存在错义突变。该突变导致第 253 位氨基酸（D253N）处的天冬氨酸被天冬酰胺取代，从而消除了 PIPKI-γ 的激酶活性。因此，磷脂酰肌醇途径的缺陷导致 PIP2（一种参与突触小泡蛋白内吞作用的分子）合成减少，最终导致致命的先天性关节弯曲。

▼ 动物模型

迪保罗等人（2004）通过有针对性地破坏 Pip5k1c 基因，产生了缺乏磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸的小鼠。小鼠出生时符合预期的孟德尔分布，但所有基因敲除小鼠均在出生后 24 小时内死亡。出生后不久，人们就可以通过其运动能力受损和胃中缺乏乳汁来识别它们，但没有观察到明显的解剖异常。迪保罗等人（2004）表明，大脑中磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸水平的降低以及神经末梢中去极化依赖性合成的受损导致了这些小鼠的出生后早期死亡和突触缺陷。这些包括微电流频率降低、突触抑制增强、易于释放的囊泡池变小、内吞作用延迟和回收动力学减慢。迪保罗等人（2004）得出的结论是，他们的结果证明了磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸合成在调节突触小泡循环的多个步骤中发挥着关键作用。

龚等人（2005）检查了从 Pip5k1c 缺陷小鼠的肾上腺中分离出的嗜铬细胞的大密核囊泡的分泌情况。Pip5k1c 的缺失导致易于释放的囊泡池及其再填充率减少，停靠的囊泡略有增加，表明囊泡启动存在缺陷。融合孔扩张也有延迟。龚等人（2005）得出结论，PIP5K1C 合成的 PtdIns（4,5）P2 具有调节大致密核心囊泡融合的作用。

王等人（2008）发现 Pip5k1c -/- 小鼠巨核细胞表现出质膜起泡，同时膜与细胞骨架的结合减少。通过添加野生型 Pip5k1c，而不是添加缺乏催化活性的突变体或缺乏踝蛋白结合基序的剪接变体，可以挽救这种膜缺陷。缺乏talin-1的巨核细胞模仿了Pip5k1c -/- 细胞的膜细胞骨架缺陷。王等人（2008）得出结论，PIP5K1C 通过涉及踝蛋白的途径将细胞膜锚定到巨核细胞的细胞骨架上。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 致命性先天性挛缩综合征 3
PIP5K1C、ASP253ASN
在患有致命性先天性挛缩综合征 3 型（LCCS3；611369）的以色列贝都因亲属的多个受影响成员中，以及在另一个孤立的病例中，Narkis 等人（2007）在 PIP5K1C 基因的外显子 7 中鉴定出纯合的 757G-A 转换，导致天冬酰胺取代天冬氨酸 253（D253N）。Asp253 位于 PIPK 结构域内保守的 DLKGS 基序内，在其他 PIPK 蛋白以及从人类到酿酒酵母的物种之间是保守的。激酶活性测定表明，无论底物浓度如何变化，突变都会消除激酶活性。