细胞因子受体样因子 2; CRLF2

CRL2
胸腺基质淋巴细胞生成素受体；TSLPR

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包含 CRLF2/P2RY8 融合基因

HGNC 批准的基因符号：CRLF2

细胞遗传学位置：Xp22.33 基因组坐标（GRCh38）：X:1,190,436-1,212,761（来自 NCBI）

▼ 描述

细胞因子信号通过特定的受体复合物介导，其成分主要是I型细胞因子受体家族的成员。I 型细胞因子受体，例如 CRLF2，其胞外结构域具有保守的结构特征。受体复合物通常是异二聚体，由提供配体特异性的α链和形成高亲和力结合位点和信号转导所需的β（或γ）链组成。CRLF2 和 IL7R-α（146661）形成 TSLP（607003）的异二聚体受体（Zhang 等人（2001）和 Reche 等人（2001）总结）。

▼ 克隆与表达

通过对树突状细胞（DC） cDNA 文库进行随机测序，Zhang 等人（2001）分离出编码 CRLF2 的 cDNA，他们将其命名为 CRL2。序列分析预测，371 个氨基酸的 I 型跨膜蛋白含有一个 N 末端信号肽、4 个潜在的 N 连接糖基化位点、4 个保守半胱氨酸残基中的 2 个以及代替标志性 WSXWS 基序的 PSDWS 序列。该蛋白还具有跨膜结构域和 119 个氨基酸的胞内结构域，具有保守的近膜“box 1”基序和潜在的信号转导酪氨酸残基。Northern印迹分析显示4.5-kb转录物在脾脏、外周血白细胞和早幼粒细胞白血病细胞中表达，但在测试的其他组织或细胞系中不表达。RT-PCR 分析检测外周单核细胞、单核细胞衍生的 DC、和其他单核细胞系。激活的单核细胞中的表达上调，但 T 细胞中没有上调。Western blot 分析显示 48 kD FLAG 标记蛋白的表达，该蛋白大于预测的分子量，表明 CRLF2 确实被糖基化。

殿冢等人（2001）从人 T 淋巴细胞 cDNA 文库中孤立克隆了 CRLF2 cDNA。他们发现 CRLF2 蛋白在 N 端胞外区域含有 2 个 III 型纤连蛋白样结构域，在 C 端胞内区域含有 box-1 和 box-2 样基序。CRLF2 与 δ-1/TSLPR 具有 35% 的氨基酸序列同一性。Northern blot分析检测到心脏、骨骼肌、肾脏和肝脏中1.6 kb和0.9 kb的CRLF2转录本，以及胎儿肝脏中2.2 kb和1.6 kb的转录本以及胎盘和骨髓中0.9 kb的CRLF2转录本。

雷切等人（2001）克隆了 CRLF2，他们将其命名为 TSLPR，及其配体 TSLP。他们指出小鼠 Tslpr 存在可溶性剪接变体，并表明类似的人类分子可以充当 TSLP 抑制剂。

通过数据库分析，Wilson 等人（2013）发现小鼠Tslp受体在背根神经节（DRG）中表达。RT-PCR 证实了 TSLPR 及其结合伴侣 IL7R-α 在人和小鼠 DRG 中的表达。小鼠 DRG 的原位杂交揭示了 Tslpr 和 Il7r-α 在小直径 DRG 神经元子集中的定位。小鼠皮肤的免疫染色还揭示了与角质形成细胞紧密相连的皮肤感觉神经末梢的 Tslpr 染色。

▼ 基因功能

Reche 等（2001）表明，TSLPR 和 IL7R 的表达一起而不是单独表达，诱导对 TSLP 的增殖反应，但不诱导对 IL7 的增殖反应（146660），表明功能性 TSLP 受体由这 2 个亚基组成。cDNA文库的PCR分析表明DC和单核细胞共表达IL7R和TSLPR。DC 或单核细胞与 TSLP 一起孵育可增强 CCL17（601520）、CCL18（603757）、CCL22（602957）和 CCL19（602227）的表达。另一方面，IL7 诱导 CCL17、CCL22 和 CCL19 的表达，还诱导 CXCL8（146930）、CXCL7（121010）、CXCL5（600324）、CXCL1（155730）、CXCL2（139110）和 CXCL3（139111）的表达。功能分析表明，TSLP 增强了 DC 的成熟过程，DC 标记物和共刺激分子的上调以及更强的 T 细胞增殖就证明了这一点。

锡拉库扎等人（2011）证明 TSLP 促进全身性嗜碱性粒细胞增多，TSLP-TSLPR 相互作用的破坏会导致嗜碱性粒细胞反应缺陷，并且 TSLPR 充足的嗜碱性粒细胞可以恢复体内 TH2 细胞依赖性免疫。TSLP 直接作用于骨髓祖细胞，选择性地促进嗜碱性粒细胞反应。至关重要的是，TSLP 可以在 IL3（147740）-IL3R（参见 308385）充足和缺乏的环境中引发嗜碱性粒细胞反应，并且全基因组转录谱和功能分析确定了 TSLP 引发的与 IL3 引发的嗜碱性粒细胞之间的异质性。此外，活化的人类嗜碱性粒细胞表达 TSLPR，并且从嗜酸性食管炎（见 610247）患者分离的嗜碱性粒细胞与经典嗜碱性粒细胞不同。锡拉库扎等人（2011）得出的结论是，总的来说，

威尔逊等人（2013）发现 Tslp 由角质形成细胞分泌，它激活 DRG 感觉神经元以引起小鼠的瘙痒反应。Tslp 引起的瘙痒不需要淋巴细胞、肥大细胞或细胞因子。使用化学抑制剂和基因敲除小鼠表明，角质形成细胞分泌 Tslp 需要 Nfat（参见 600489）激活依赖性 Tslp 表达，然后通过 Par2（F2RL1; 600933）、Orai1（610277）和 Stim1（605921）进行钙信号传导。通过 DRG 神经元激活的瘙痒反应需要 Tslp 受体、离子通道 Trpa1（604775）和磷脂酶 C（参见 172420）信号传导。Tslp 的应用通过 Trpa1 通道直接增加 DRG 神经元的细胞内钙。钙池操纵的钙通道的药理学激活引起人皮肤和气道上皮细胞强烈的 TSLP 表达和分泌。

CRLF2/P2RY8融合基因

穆里根等人（2009）报道了 B 祖细胞 ALL（613035）中 X 和 Y 染色体假常染色体区域 1 的反复间质缺失，将 P2RY8（300525）的第一个非编码外显子与 CRLF2 的编码区并置。他们在 7% 的 B 祖细胞 ALL 患者和 53% 的唐氏综合症相关 ALL 患者中发现了 P2RY8/CRLF2 融合。CRLF2 改变与激活 JAK 突变相关，人 P2RY8/CRLF2 的表达与突变的小鼠 Jak2（147796）一起导致组成型 JAK-STAT 激活和过度表达 IL7R-α 的 Ba/F3 细胞的细胞因子孤立生长。穆里根等人（2009）得出结论，CRLF2 和 JAK 突变的重排共同导致 B 祖细胞 ALL 的白血病发生。

▼

FISH、Tonozuka 等人绘制的地图（2001）将 CRLF2 基因定位到伪常染色体区域 Xp22.3 和 Yp11.3（CRLF2Y; 400023）。

▼ 动物模型

He 等人使用卵清蛋白（OVA）反复进行表皮（EC）敏化引起的过敏性皮肤炎症小鼠模型，用胶带剥离皮肤，模拟与特应性皮炎相关的抓挠损伤（参见 603165）（2008）发现 Tslpr -/- 小鼠炎症减轻，嗜酸性粒细胞和局部 Th2 细胞因子表达减少，但脾细胞对这些细胞因子的分泌没有变化。通过将 Tslpr 靶向抗原特异性 T 细胞，添加 Tslp 可显着增强体外 Th2 细胞因子的分泌。皮内注射抗 Tslp 可阻止 OVA 免疫野生型小鼠 EC 抗原攻击后过敏性皮肤炎症的发展。他等人（2008）提出 TSLP 对于皮肤浸润效应 T 细胞抗原驱动的 Th2 细胞因子分泌至关重要。