赖氨酸乙酰转移酶5; KAT5

• HIV-1 TAT 相互作用蛋白；HTATIP
• TAT 相互作用蛋白，60-KD；TIP60
• ESA1，酿酒酵母，同系物；ESA1

此条目中代表的其他实体：

• 包含 PLA2 相互作用蛋白；包括 PLIP

HGNC 批准的基因符号：KAT5

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:65,712,017-65,719,603（来自 NCBI）

▼ 描述

KAT5 基因编码一种必需的赖氨酸乙酰转移酶，该酶参与组蛋白乙酰化，从而调节基因表达和染色质重塑。KAT5 属于 MYST 蛋白家族，该家族包含约 300 个氨基酸的结构域，其中包括非典型锌指和组蛋白乙酰转移酶（HAT） 结构域。KAT5 还包含一个染色质结构域。KAT5 参与多种细胞活动，包括 DNA 修复、细胞凋亡、转录调节和细胞增殖（Hu 等人，2009 年和 Humbert 等人，2020 年总结）。

▼ 克隆和表达

Kamine 等人（1996） 使用酵母中的 2-杂交克隆系统来鉴定编码 TIP60 的部分人 B 淋巴母细胞 cDNA，TIP60 是一种与 HIV-1 Tat 的 N 端 31 个氨基酸特异性相互作用的多肽，该区域包含 Tat 激活结构域中必需的富含半胱氨酸的部分。由部分cDNA编码的TIP60多肽在体外也与纯化的Tat结合。通过筛选活化的人类 T 细胞系和 B 细胞系，Kamine 等人（1996） 确定了全长 TIP60。推导的 383 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 44 kD。TIP60 与酵母 Sas2 具有显着相似性，酵母 Sas2 被认为具有基因沉默功能。Northern 印迹分析在人单核细胞、T 淋巴细胞和 HeLa 细胞系中检测到 1.9 kb 转录物。

赖夫斯奈德等人（1996） 描述了酵母 Sas2 基因，该基因编码对转录沉默和退出细胞周期很重要的蛋白质。通过数据库分析，他们发现与酵母Sas2关系最密切的人类序列是MOZ（601408）和TIP60的序列。

通过心脏 cDNA 文库的 5-prime 和 3-prime RACE，Ran 和 Pereira-Smith（2000） 获得了 2 个 TIP60 剪接变体，他们称之为 TIP60-α 和 TIP60-β。TIP60-α 使用所有 TIP60 外显子并编码推导的 513 个氨基酸的蛋白质。TIP50-β 跳过外显子 5，编码推导的 461 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质在 N 末端附近缺少 52 个氨基酸，包括富含脯氨酸的区域。RT-PCR 分析检测到两种转录物在人类心脏、肾脏和大脑以及人类细胞系和正常成纤维细胞中的可变表达。免疫组织化学分析表明，TIP60-α 和 TIP60-β 均以斑点模式定位于细胞核，但被排除在核仁之外。在细胞质中也检测到了 TIP60-β。EST 数据库分析表明这两种变体也在小鼠中表达。

Sheridan 等人使用酵母相互作用陷阱 2 杂交筛选（2001） 通过与 IV 组胞质磷脂酶 A2、cPLA2 的相互作用，孤立鉴定了 TIP60-β 亚型，他们将其称为 PLIP（磷脂酶相互作用蛋白）（参见 PLA2G4A，600522）。谢里登等人（2001） 确定两种 TIP60 蛋白都含有 MYST 结构域，与 Sas2 和 MOZ 的结构域同源，其中包括 HAT 结构域和 C2HC 锌指结构域。两种 TIP60 蛋白还具有 2 个潜在的 ERK1（MAPK3; 601795）/ERK2（MAPK1; 176948） 激酶磷酸化位点和一个潜在的细胞周期蛋白依赖性激酶磷酸化位点。通过蛋白质印迹分析，Sheridan 等人（2001） 在多种细胞系（包括一些人类来源的细胞系）中鉴定出 60 kD 和 50 kD 的条带，代表两种亚型。

通过 EST 数据库分析和 HeLa 细胞 mRNA 的 RT-PCR，Legube 和 Trouche（2003） 克隆了保留内含子 1 的 TIP60 剪接变体。推导出的 546 个氨基酸的蛋白质在染色结构域之前有一个 33 个氨基酸的 N 端插入。PCR 分析检测到 HeLa 细胞、Jurkat 人类 T 细胞和小鼠 NIH-3T3 成纤维细胞中含有内含子 1 的转录本。在小鼠和牛数据库中检测到长 TIP60 变体的 EST。内含子1的核苷酸序列在小鼠和人类中高度保守，预测的氨基酸序列仅相差1个残基。来自内含子 1 的额外氨基酸的存在不影响人 TIP60 的磷酸化或稳定性。

▼ 基因功能

Kamine 等人（1996） 发现 Tat 中必需的半胱氨酸残基的突变消除了与 TIP60 的相互作用。全长TIP60的瞬时过表达导致HIV-1启动子的Tat反式激活增加4倍，而不增加HIV启动子的基础活性或激活异源RSV启动子。卡明等人（1996）提出TIP60可能是Tat的辅助因子，参与HIV基因表达的调节。

Yamamoto 和 Horikoshi（1997） 证明，在核心组蛋白混合物中，使用 H2A（参见 613499）、H3（参见 602810）和 H4（参见 602822）作为底物，HTATIP 的纯化重组 MYST 结构域具有 HAT 活性，但不具有 H2B（参见 609904）。

通过酵母 2-杂交分析，Brady 等人（1999） 确定雄激素受体（AR; 313700） 的配体结合域与人脑 TIP60 相互作用。这种相互作用不依赖于配体，但在二氢睾酮存在的情况下结合会增强。TIP60不包含内在转录活性，但它以配体依赖性方式增强转染细胞中AR介导的报告基因的反式激活。TIP60 还以配体依赖性方式增强孕激素受体（PGR；607311）和雌激素受体（参见 ESR1；133430）介导的反式激活。

井仓等人（2000） 表明，缺乏组蛋白乙酰化酶活性的突变 HTATIP 的异位表达导致细胞双链 DNA 断裂修复缺陷，从而失去凋亡能力。

在转染实验中，Sheridan 等人（2001） 证明 HTATIP 和 PLIP 与 cPLA2 共免疫沉淀和共定位。他们利用血清停药诱导小鼠肾系膜细胞生长停滞和细胞凋亡，发现内源复合物从细胞质到核的易位与细胞凋亡的发生相关。还发现 PLIP 在血清停药后可增强细胞凋亡和前列腺素的产生。

β 淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760） 是一种广泛表达的细胞表面蛋白，在跨膜区域被 γ 分泌酶切割。APP 的伽马裂解产生阿尔茨海默病的细胞外淀粉样β肽（104300） 并释放细胞内尾部片段。Cao 和 Sudhof（2001） 证明 APP 的细胞质尾部与核接头蛋白 Fe65（602709） 和 HAT TIP60 形成多聚体复合物。该复合物通过异源 Gal4 或 LexA DNA 结合域有效刺激转录，表明通过 γ 裂解释放 APP 的细胞质尾部可能在基因表达中发挥作用。

贝克等人（2002） 证明白细胞介素-1-β（IL1B; 147720） 会导致特定 NCOR（600849） 辅阻遏物复合物的核输出，从而导致核因子 kappa-B（NFKB; 参见 164011） 调节基因的特定子集去抑制。这些基因的例子是四跨膜蛋白 KAI1（600623），它调节膜受体功能。IL1B 对 NCOR/TAB2（605101）/HDAC3（605166） 复合物的核输出与 TIP60 共激活剂复合物的选择性募集在时间上相关。KAI1 还可直接被依赖于 TIP60 乙酰转移酶活性的三元复合物激活，该三元复合物由 APP、FE65 和 TIP60 的早老素依赖性 C 端裂解产物组成，识别大脑中 APP 依赖性转录复合物的特定体内基因靶点。

金等人（2005） 报道前列腺癌细胞中转移抑制基因 KAI1 的下调涉及 β-连环蛋白（116806） 以及 reptin（TIP48 或 RUVBL2; 604788） 染色质重塑复合物的抑制作用。介导抑制状态的 β-catenin-reptin 成分的协调作用可拮抗激活所需的 TIP60 共激活剂复合物；这些相反复合物的平衡控制着 KAI1 的表达和转移潜能。β-catenin-reptin 和转移抑制基因 KAI1 的 TIP60 共激活子复合物拮抗调节的分子机制可能是许多基因选择性下调策略的原型，包括 NF-kappa-B（参见 164011）靶基因的子集。

ATM（607585） 通过参与细胞周期检查点和 DNA 修复的蛋白质磷酸化来调节细胞对 DNA 损伤的反应。孙等人（2005） 确定 HeLa 细胞中的 DNA 损伤会诱导依赖于 TIP60 的 ATM 快速乙酰化。TIP60 的抑制可阻断 ATM 激酶活性的激活，并阻止 p53（TP53; 191170） 和 CHK2（CHEK2; 604373） 的 ATM 依赖性磷酸化。此外，TIP60 的失活使细胞对电离辐射敏感。ATM与TIP60形成稳定的复合物，DNA损伤激活ATM-TIP60复合物的HAT活性。DNA 损伤对 TIP60 的激活以及 ATM-TIP60 复合物向 DNA 损伤位点的募集与 ATM 激酶活性无关。

唐等人（2006） 发现 p53 DNA 结合域内的 K120 在几种人类细胞系中被乙酰化，并且在 DNA 损伤时 K120 的乙酰化显着增强。p53 的这种修饰是由 TIP60 催化的。肿瘤来源的 p53 突变体 K120R 缺乏 TIP60 介导的乙酰化，消除了 p53 依赖性细胞凋亡激活，但对细胞生长停滞没有显着影响。

赛克斯等人（2006） 表明 p53 K120R 突变选择性阻断促凋亡靶基因的转录，例如 BAX（600040） 和 PUMA（605854）。TIP60 或 MOF（MYST1；609912）（另一种可以在 K120 位点乙酰化 p53 的酶）的耗竭会抑制 p53 激活 BAX 和 PUMA 转录的能力。赛克斯等人（2006）进一步表明p53的乙酰基-K120形式特异性地积累在促凋亡靶基因处。

脊髓小脑共济失调-1（SCA1; 164400） 是一种神经退行性疾病，由编码 共济失调蛋白-1（ATXN1; 601556） 中多聚谷氨酰胺片段的 CAG 三核苷酸重复序列扩增引起。Serra 等人使用 SCA1 的条件转基因小鼠模型（2006）表明，与突变型 ATXN1 的出生后早期表达相比，延迟突变型人类 ATXN1 的出生后表达直至小脑成熟完成，可导致成人疾病严重程度大幅降低。微阵列分析显示，受 Rora（600825）（一种对小脑发育至关重要的转录因子）调节的基因在 SCA1 转基因小鼠的浦肯野细胞的疾病早期阶段被下调。SCA1 转基因小鼠浦肯野细胞中 Rora mRNA 和蛋白质水平降低，突变体 ATXN1 对 Rora 蛋白水平的影响似乎与其对 Rora mRNA 水平的影响无关。Rora 的部分缺失增强了转基因小鼠中突变 ATXN1 的致病性。免疫共沉淀和下拉分析表明存在包含 Atxn1、Rora 和 Rora 共激活剂 Tip60 的复合物，其中 Atxn1 和 Tip60 直接相互作用。塞拉等人（2006） 得出结论，RORA 和 TIP60 在 SCA1 中发挥作用，并提出他们的发现提供了一种机制，通过该机制，小脑发育受损会导致成人神经退行性变的严重程度。以及 Rora 共激活剂 Tip60，Atxn1 和 Tip60 直接相互作用。塞拉等人（2006） 得出结论，RORA 和 TIP60 在 SCA1 中发挥作用，并提出他们的发现提供了一种机制，通过该机制，小脑发育受损会导致成人神经退行性变的严重程度。以及 Rora 共激活剂 Tip60，Atxn1 和 Tip60 直接相互作用。塞拉等人（2006） 得出结论，RORA 和 TIP60 在 SCA1 中发挥作用，并提出他们的发现提供了一种机制，通过该机制，小脑发育受损会导致成人神经退行性变的严重程度。

通过对与 CEBP-α 相互作用的核蛋白（CEBPA; 116897） 进行肽分析，Bararia 等人（2008） 将 TIP60 确定为 CEBPA 结合伙伴。通过共沉淀分析和蛋白质下拉测定证实了相互作用。TIP60增强了CEBPA反式激活含有2个CCAAT位点的TK（TK1；188300）启动子的能力，并且TIP60的HAT活性是其与CEBPA协同作用所必需的。结构域分析表明，TIP60 与 CEBPA 的 DNA 结合和反式激活结构域相互作用。免疫沉淀分析表明，在 β-雌二醇诱导 K562 骨髓性白血病细胞分化后，TIP60 被招募到 CEBPA 和 GCSFR（CSF3R; 138971） 的启动子上，同时 CEBPA 和 GCSFR 启动子处的组蛋白乙酰化。

NuA4/TIP60 组蛋白乙酰转移酶复合物

NuA4 HAT 复合物负责酵母中组蛋白 H4 和 H2A N 末端尾部的乙酰化。其催化亚基 Esa1 与人类 TIP60 同源。Doyon 等人使用亲和纯化、蛋白质印迹分析、细胞分级分离、免疫沉淀和质谱分析（2004） 发现 TIP60 及其剪接变体 TIP60B/PLIP 是多亚基 NuA4 复合物的一部分，在多种人类细胞系中具有 HAT 活性。他们鉴定了 12 个酵母 NuA4 亚基中的 11 个的人类同源物：TIP60、TRRAP（603015）、domino（EP400; 606265）、EPC1（610999）/EPC2（611000）、DMAP1（DNMAP1; 605077）、ING3（607493）、BAF53A（ACTL6A; 604958）、肌节蛋白（参见 102610）、MRG15（MORF4L1；607303）、GAS41（YEATS4；602116）和 EAF6（611001），以及人类 NuA4 复合物特有的 3 个亚基：RUVBL1（603449）、RUVBL2 和 BRD8（602848）。多永等人（2004） 表明 ING3 将 NuA4 与体内 p53 功能联系起来。MRG15 和 DMAP1 也分别存在于具有组蛋白脱乙酰酶和 SWI2（SMARCA2; 600014） 相关 ATP 酶活性的不同复合物中。TIP60、EPC1 和 ING3 的重组三聚体复合物足以在体外重建核小体 HAT 活性。多永等人（2004） 得出结论，NuA4 复合物在真核生物中是保守的，并且在转录、细胞对 DNA 损伤的反应和细胞周期控制中起主要作用。

人类组蛋白变体 H2AX（601772） 和 H2Av（其在黑腹果蝇中的同源物）的磷酸化在 DNA 双链断裂位点快速发生。库什等人（2004） 证明果蝇 Tip60 染色质重塑复合物乙酰化核小体磷酸化 H2Av，并将其与未修饰的 H2Av 交换。组蛋白乙酰转移酶 Tip60 和 ATPase Domino/p400 均催化磷酸-H2Av 的交换。因此，库什等人（2004） 得出的结论是，他们的数据揭示了一种以前未知的选择性组蛋白交换机制，该机制利用同一多蛋白复合物中两种不同染色质重塑酶的协同作用。

Fazzio 等人在小鼠胚胎干（ES） 细胞中使用 RNA 干扰（2008）发现Tip60-p400 HAT和核小体重塑复合物的7个成分中的任何一个（包括Tip60）的耗尽都会导致相同的表型。与在球形 3 维集落中生长的正常 ES 细胞不同，耗尽任何 7 个 Tip60-p400 HAT 成分的 ES 细胞表现出扁平且拉长的形态，具有单层生长和减少的细胞与细胞接触。这些敲低细胞继续循环，S期细胞减少，G2期细胞增加。Tip60-p400 HAT 成分敲低的效果是 ES 细胞所特有的，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中敲低后观察到的变化可以忽略不计。p400 定位于小鼠 ES 细胞中沉默基因和活性基因的启动子，这种定位依赖于组蛋白 H3 lys4 三甲基化（H3K4me3）。敲低 Tip60 或 p400 后 ES 细胞中失调的基因富含发育调节因子，并且与敲低转录因子 Nanog（607937） 后 ES 细胞中失调的基因显着重叠。Nanog 的耗尽减少了 p400 与靶启动子的结合，而不影响 H3K4me3 水平。法齐奥等人（2008） 得出结论，Tip60-p400 HAT 复合物整合来自 Nanog 和 H3K4me3 的信号来调节 ES 细胞中的基因表达。Nanog 的耗尽减少了 p400 与靶启动子的结合，而不影响 H3K4me3 水平。法齐奥等人（2008） 得出结论，Tip60-p400 HAT 复合物整合来自 Nanog 和 H3K4me3 的信号来调节 ES 细胞中的基因表达。Nanog 的耗尽减少了 p400 与靶启动子的结合，而不影响 H3K4me3 水平。法齐奥等人（2008） 得出结论，Tip60-p400 HAT 复合物整合来自 Nanog 和 H3K4me3 的信号来调节 ES 细胞中的基因表达。

林等人（2012） 报道，糖原合酶激酶 3（GSK3; 606784） 在缺乏生长因子的细胞中默认去抑制时，会通过磷酸化 TIP60 密码子 86 的丝氨酸来激活乙酰转移酶 TIP60。这会直接乙酰化并刺激自噬所需的蛋白激酶 ULK1（603168）。经工程改造表达不能被 GSK3 磷酸化的 TIP60（S86A） 的细胞不能经历血清剥夺诱导的自噬。ULK1 的乙酰化缺陷突变体未能挽救 Ulk 缺失小鼠胚胎成纤维细胞的自噬。当缺乏血清但不缺乏葡萄糖时，细胞利用 GS​​K3 到 TIP60 和 ULK1 的信号传导来调节自噬。林等人。

Hu 等人在人骨肉瘤细胞中进行了小干扰 RNA 介导的敲低研究（2013） 表明 ZNF668（617103） 促进 TIP60 介导的 H2AX lys5 乙酰化和染色质松弛，以促进电离辐射引起的双链断裂的同源重组定向修复。

奥布里等人（2014） 报道了人类蛋白 ANP32E（609611） 作为 H2A.Z（142763） 特异性伴侣的鉴定和表征，并表明 ANP32E 是假定的 H2A.Z 组蛋白交换复合物 p400/TIP60 的成员。ANP32E 通过称为 H2A.Z 相互作用结构域（ZID） 的基序与 H2A.Z 对接结构域的短区域相互作用。

在肿瘤发生中的作用

戈里尼等人（2007） 指出乙酰转移酶 Tip60 可能以多种方式影响肿瘤发生。例如，Tip60 是促进或抑制肿瘤发生的转录因子的共调节因子，例如 Myc（190080） 和 p53（191170）。此外，Tip60 还可以调节 DNA 损伤反应（DDR） 信号传导，而由癌基因触发的 DDR 可以抵消肿瘤的进展。Gorrini 等人使用 Tip60 基因敲除等位基因杂合的 Myc 转基因小鼠（2007） 表明，Tip60 以单倍体不足的方式并在仅限于肿瘤前或早期阶段的时间窗口内抵消 Myc 诱导的淋巴瘤发生。戈里尼等人（2007） 进一步发现，人类 TIP60 基因是人类淋巴瘤、头颈癌和乳腺癌中单等位基因丢失的常见靶标，并伴随着 mRNA 水平的降低。免疫组织化学分析还表明乳腺癌中核 TIP60 染色缺失。这些事件与疾病等级相关，并且经常与 p53 突变同时发生。因此，在小鼠和人类中，TIP60 具有单倍体不足的肿瘤抑制活性，该活性与其在 ARF-p53 途径中的作用孤立但并不矛盾。戈里尼等人（2007） 认为这是因为在早期肿瘤细胞中安装癌基因诱导的 DDR 需要 TIP60 达到临界水平，其失败可能会与 p53 突变协同促进肿瘤进展。TIP60 具有单倍体不足的肿瘤抑制活性，与其在 ARF-p53 途径中的作用孤立但并不矛盾。戈里尼等人（2007） 认为这是因为在早期肿瘤细胞中安装癌基因诱导的 DDR 需要 TIP60 达到临界水平，其失败可能会与 p53 突变协同促进肿瘤进展。TIP60 具有单倍体不足的肿瘤抑制活性，与其在 ARF-p53 途径中的作用孤立但并不矛盾。戈里尼等人（2007） 认为这是因为在早期肿瘤细胞中安装癌基因诱导的 DDR 需要 TIP60 达到临界水平，其失败可能会与 p53 突变协同促进肿瘤进展。

▼ 孤立的基因结构

，Ran 和 Pereira-Smith（2000） 以及 Sheridan 等人（2001）确定KAT5基因含有14个外显子。Ran 和 Pereira-Smith（2000） 发现 KAT5 基因跨度超过 9 kb。

卡明等人（1996） 报道 KAT5 基因的启动子区域缺少 TATA 框，但它具有许多转录因子的共有结合位点，包括 SP1（189906）。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Sheridan 等人（2001） 将 KAT5 基因定位到染色体 11q13。

▼ 分子遗传学

Humbert 等人在 3 名不相关的患有神经发育障碍（伴有面容畸形、睡眠障碍和大脑异常）的患者中（NEDFASB; 619103）（2020） 在 KAT5 基因中鉴定出 3 个不同的从头杂合错义突变：R53H（601409.0001）、C369S（601409.0002） 和 S413A（601409.0003）。通过外显子组测序发现突变，并通过 GeneMatcher 程序确定患者。gnomAD 数据库中不存在任何突变。体外功能表达研究表明，与对照相比，突变导致组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性不同程度降低。C369S 变体表现出最显着的效果，无法乙酰化游离组蛋白和染色质。含有 R53H 和 S413A 的复合物对染色质的 HAT 活性大多有缺陷，不是游离组蛋白。研究结果表明单倍体不足；然而，不能排除显性负效应。对患者细胞的转录组分析显示，与发育有关的几个基因失调，作者认为这导致了患者中观察到的神经发育综合征。

▼ 动物模型

胡等人（2009）发现Tip60 +/- 小鼠发育和繁殖正常，但Tip60 -/- 胚胎在囊胚-原肠胚转变时死亡。

▼ 历史

Kaidi 和 Jackson（2013） 的文章被撤回，因为作者无法证实某些图中描述的结果。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 伴有面容畸形、睡眠障碍和大脑异常的神经发育障碍
KAT5、ARG53HIS
一名 30 岁女性（患者 1）患有面容畸形、睡眠障碍和大脑异常的神经发育障碍（NEDFASB; 6191 03），亨伯特等人（2020） 鉴定了 KAT5 基因中的从头杂合 c.158G-A 转变（c.158G-A, NM_006388.3），导致染色结构域中的保守残基处的 arg53 到 his（R53H） 取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。转染该突变的细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，它导致 HAT 活性降低。

.0002 伴有面容畸形、睡眠障碍和大脑异常的神经发育障碍
KAT5、CYS369SER
在一名 13 岁男孩（患者 2）中，患有面容畸形、睡眠障碍和大脑异常的神经发育障碍（NEDFASB；619103），Humbert 等人（2020） 鉴定了 KAT5 基因中的从头杂合 c.1105T-A 颠换（c.1105T-A, NM_006388.3），导致乙酰辅酶 A 结合域附近的保守残基处发生 cys369 到 Ser（C369S） 的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致 HAT 活性降低。

.0003 伴有面容畸形、睡眠障碍和大脑异常的神经发育障碍
KAT5、SER413ALA
在一名 2 岁男孩（患者 3）中，患有面容畸形、睡眠障碍和大脑异常的神经发育障碍（NEDFASB; 619103），Humbert 等人（2020） 鉴定了 KAT5 基因中的从头杂合 c.1237T-G 颠换（c.1237T-G，NM_006388.3），导致乙酰辅酶A结合域中的保守残基处出现 ser413 至 ala（S413A） 取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致 HAT 活性降低。