异质核核糖核蛋白 A2/B1; HNRNPA2B1

• HNRPA2B1

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• 包含异质核核糖核蛋白 A2；HNRPA2，包括
• 异质核核糖核蛋白 B1，包括；HNRPB1，包括

HGNC 批准的基因符号：HNRNPA2B1

细胞遗传学定位：7p15.2 基因组坐标（GRCh38）：7:26,189,919-26,200,774（来自 NCBI）

▼ 描述

HNRNPA2B1 基因通过选择性剪接编码 2 个主要蛋白：HNRNPA2 和 HNRNPB1。HNRNPA/B 蛋白，例如 HNRNPA2 和 HNRNPB1，参与新生 mRNA 的包装、选择性剪接以及细胞质 RNA 转移、翻译和稳定。HNRNPA2 和 HNRNPB1 似乎也在端粒维持、细胞增殖和分化以及葡萄糖转运中发挥作用（Moran-Jones 等，2005；Iwanaga 等，2005）。

▼ 克隆与表达

Burd 等人通过使用小鼠抗 A2 和抗 B1 抗体对 HeLa 细胞 cDNA 表达文库进行免疫筛选，然后筛选人骨肉瘤 cDNA 文库（1989）获得了全长A2和B1克隆。相对于 A2，B1 cDNA 在其 5 引物末端附近有一个 36 个核苷酸的插入，但它们在其他方面是相同的。推导的 A2 蛋白包含 341 个氨基酸，推导的 B1 蛋白与 A2 相比，在 glu2 之后包含符合读框的 12 个氨基酸插入。两种蛋白均含有 2 个共有型 RNA 结合结构域，随后是扩展的 C 末端富含甘氨酸的区域。B1 中的插入引入了假定的核定位信号。体外翻译产生的 A2 和 B1 蛋白与纯化的内源 HeLa 细胞 A2 和 B1 共迁移，表观分子量分别为 36 和 38 kD。

比亚蒙蒂等人（1994） 和 Kozu 等人（1995）孤立克隆了HNRNPA2B1。比亚蒙蒂等人。Kozu 等人（1994） 确定 B1 转录本中的 36 个核苷酸插入是由于包含外显子 2。利用 Northern blot 和 RT-PCR 分析，Kozu 等人（1995） 在所检查的所有 3 个人类细胞系中检测到代表总 A2/B1 mRNA 的 1.8 kb 转录物。在这些细胞系中，B1 表达水平约为 A2/B1 总水平的 2% 至 5%。小鼠组织的 RT-PCR 表明 A2 和 B1 转录物普遍表达。

▼ 基因功能

多形性胶质母细胞瘤（GBM；137800）中葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1 或 SLC2A1；138140）的翻译抑制是由特定的 RNA 结合蛋白介导的，该蛋白与 GLUT1 转录本的 3 素 UTR 中富含 AU 的反应元件相互作用。汉密尔顿等人（1999） 表明 HNRNPA2 和 HNRNPL（603083） 结合 GLUT1 mRNA 的 3 素 UTR。诱导大鼠脑缺血或 293 细胞低血糖应激可通过 mRNA 稳定性增加 GLUT1 表达。从缺血大鼠脑或低血糖 293 细胞中分离的多聚体显示 HNRNPA2 和 HNRNPL 缺失，表明这些 RNA 结合蛋白水平降低导致 GLUT1 mRNA 稳定性。来自活化的人 T 淋巴细胞的多聚核糖体的免疫沉淀表明 HNRNPA2 和 HNRNPL 在体内形成复合物。

Moran-Jones 等人使用 Pull-down 测定和 EMSA（2005） 确定 Hnrnpa2 和 Hnrnpa3（605372） 是大鼠大脑中主要的单链端粒重复结合蛋白。利用大鼠和人类构建体，他们鉴定了 HNRNPA2 中的 2 个寡核苷酸结合位点。一个位点结合单链 DNA（ssDNA），几乎没有或没有核苷酸序列偏好，而第二个位点结合特定的 RNA 和 DNA 序列。后一个位点结合单链 TTAGGG 端粒​​重复序列和细胞质 RNA 转移元件（A2RE11）。突变分析表明串联 RRM 结构域也结合端粒酶 RNA（TERC; 602322），但单个 RRM 结构域则不然。全长 HNRNPA2，但不是 HNRNPA2 截短突变体，保护端粒 DNA 免受 DNase 的影响，这表明富含甘氨酸的结构域以及 RRM 结构域是端粒保护所必需的。莫兰-琼斯等人（2005） 提出 HNRNPA2 可以同时结合端粒 DNA 重复序列和端粒酶的 RNA 成分，或者它可以在两个位点结合 ssDNA 并充当分子内或分子间交联。

DNA 依赖性蛋白激酶（DNAPK；参见 600899）是一种多亚基激酶，参与通过非同源末端连接修复 DNA 双链断裂。岩永等人（2005） 发现 HNRNPB1 直接与 DNAPK 亚基 Ku70（XRCC6; 152690） 相互作用，并在体外以剂量依赖性方式抑制 DNAPK 活性。与对照组相比，在受辐射的正常人支气管上皮细胞中敲除 HNRNPA2B1 可降低 HNRNPB1 水平并增强 DNA 链断裂的恢复。

Kosturko 等人通过酵母 2-杂交分析人脑 cDNA 文库（2006） 发现小鼠 Hnrnpa2 与人类 HNRNPE1（PCBP1; 601209） 相互作用。他们通过体内和体外蛋白质相互作用测定证实了相互作用。Hnrnpe1 与 Hnrnpa2 和 A2RE mRNA 共定位于大鼠少突胶质细胞树突颗粒中。在大鼠神经细胞中过表达 HNRNPE1 或显微注射外源 HNRNPE1 会抑制 A2RE mRNA 的翻译，但不会抑制突变 A2RE mRNA 的翻译。添加到体外翻译系统中的过量 HNRNPE1 以 Hnrnpa2 依赖性方式降低了 A2RE mRNA 的翻译效率。科斯图尔科等人（2006） 假设 HNRNPE1 与 HNRNPA2 的结合会抑制颗粒转运过程中 A2RE mRNA 的翻译。

脆性 X染色体连锁震颤/共济失调综合征（FXTAS; 300623） 的转基因果蝇模型中，含有 90 个 CGG 重复序列的人 FMR1（309550） 的 5 素 UTR 在眼睛中特异性表达，导致小眼紊乱、色素脱失和感光神经元进行性丧失。索福拉等人（2007） 发现人类 CUGBP1（601074） 的过度表达抑制了转基因果蝇的神经退行性眼表型。CUGBP1 不直接与 CGG 重复相互作用，而是通过 HNRNPA2B1 相互作用。人 HNRNPA2B1 的 A2 亚型或果蝇直系同源物的表达也抑制了 FXTAS 果蝇的眼睛表型。小鼠 Hnrnpa2b1 直接与小鼠小脑裂解物中的 CGG 重复 RNA（rCGG） 相互作用，并且重复长度的增加增加了结合亲和力。这种相互作用在细胞质小脑裂解物中最为明显。核 Hnrnpa2b1 与 rCGG 重复序列很少或没有相互作用，这表明核或细胞质区室中的蛋白质修饰会影响相互作用。

莫兰-琼斯等人（2009） 发现 HNRNPA2 促进 A2780 卵巢癌细胞中 TP53INP2（617549） 非编码外显子 2 的包含，但仅限于细胞在 3 维基质中生长时。通过敲除 HNRNPA2 或通过靶向 TP53INP2 外显子 2 的小干扰 RNA 敲低包含外显子 2 的 TP53INP2 转录本，可减少细胞通过 3 维凝胶的迁移。

大卫等人（2010） 表明，3 个 hnRNP 蛋白，聚嘧啶束结合蛋白（PTB，也称为 hnRNPI；600693）、hnRNPA1（164017） 和 hnRNPA2，抑制性地结合到 PKM2 基因（179050） 外显子 9 侧翼的序列，导致外显子 10 包含并表达 PKM2（胚胎）亚型。大卫等人（2010） 还证明致癌转录因子 c-MYC（190080） 上调 PTB、hnRNPA1 和 hnRNPA2 的转录，确保高 PKM2/PKM1 比率。David 等人建立了与癌症的相关性（2010） 表明人类神经胶质瘤（137800） 以与 PKM2 表达相关的方式过度表达 c-Myc、PTB、hnRNPA1 和 hnRNPA2。大卫等人（2010） 得出的结论是，他们的结果定义了一条调节肿瘤细胞增殖所需的选择性剪接事件的途径。

金等人（2013） 报道 HNRNPA2B1 具有 C 端富含甘氨酸的结构域，该结构域对于活性至关重要并介导与 TDP43 的相互作用（605078）。该低复杂性结构域预计本质上是未折叠的，并且具有与酵母朊病毒结构域相似的氨基酸组成。大约 250 种人类蛋白质，包括几种与神经退行性疾病相关的 RNA 结合蛋白，都具有类似的独特朊病毒样结构域（PrLD），富含不带电荷的极性氨基酸和甘氨酸。RNA 结合蛋白中的 PrLD 对于核糖核蛋白颗粒的组装至关重要。金等人（2013）表明HNRNPA2是HNRNPA2B1最丰富的形式，具有组装成自播种原纤维的内在倾向。

王等人（2019） 报道 HNRNPA2B1 识别致病性 DNA 并放大干扰素-α/β 的产生。DNA 病毒感染后，核定位的 HNRNPA2B1 感知病毒 DNA，同源二聚化，然后通过精氨酸脱甲基酶 JMJD6（604914） 在精氨酸 226 处脱甲基化。这导致 HNRNPA2B1 易位至细胞质，激活 TANK 结合激酶 1（TBK1；604834）-干扰素调节因子 3（IRF3；603734） 通路，从而产生 IFN-α（147660）/β（147640）。此外，HNRNPA2B1 促进 CGAS（613973）、IFI16（147586） 和 STING（612374） mRNA 的 N6-甲基腺苷（m6A） 修饰和核质转移。这反过来又放大了这些因子介导的细胞质 TBK1-IRF3 的激活。王等人。

▼ 基因结构

Biamonti 等人（1994） 确定 HNRNPA2B1 基因包含 12 个外显子，其中包括 B1 蛋白特异性的选择性剪接的 36 核苷酸迷你外显子。HNRNPA2B1 的内含子/外显子组织在其整个长度上与 HNRNPA1 基因的内含子/外显子组织相同，表明基因复制的共同起源。

科祖等人（1995） 确定 HNRNPA2B1 基因跨度超过 9 kb。5-prime 区域富含 GC，并包含多个普遍存在的转录因子的结合位点，包括 7 个 H4TF1 元件和 2 个 CCAAT 框，但没有 TATA 序列。3-prime 区域在聚腺苷酸化信号之前包含富含嘧啶的 RNA 降解基序。内含子 8 包含 HNRNPA1 基因中未发现的 Alu 重复序列。

▼ 测绘

Biamonti 等人的地图（1994）通过荧光原位杂交将HNRNPA2B1基因定位到染色体7p15。

▼ 分子遗传学

在一个具有显性遗传性肌肉、骨骼、大脑和运动神经元退化的家族（家族 1，先前由 Wagoner 等人（2002） 描述）中（IBMPFD2；615422），Kim 等人（2013） 在 HNRNPA2B1 基因中发现了一个错义突变，该突变改变了短（A2） 亚型的 290 位和长（B1） 亚型的 302 位的保守天冬氨酸（600124.0001）。金等人（2013） 表明，HNRNPA2（HNRNPA2B1 最丰富的形式）和 HNRNPA1（164017） 组装成自播种原纤维的内在趋势因疾病突变而加剧。致病突变强化了朊病毒样结构域（PrLD）中的“空间拉链”基序，加速了与野生型 HNRNP 种子聚合交叉的自播种原纤维的形成。尤其，疾病突变促进了 HNRNPA2 和 HNRNPA1 过量掺入应激颗粒中，并推动了动物模型中细胞质内含物的形成，从而重现了人类病理学。金等人（2013） 得出结论，PrLD 中有效的突变位阻拉链基序引起的聚合失调可以引发退行性疾病。

Le Ber 等人通过对 HNRNPA2B1 基因的编码外显子进行测序，（2014） 未能在 17 名不相关的法国患者中鉴定出致病性突变，这些患者患有散发性或家族性多系统蛋白病，表现为额颞叶变性（FTLD） 和/或肌萎缩侧索硬化症（ALS），与佩吉特骨病（PDB） 和/或包涵体肌炎（IBM） 分离。在 60 名 FTLD 或 FTLD/ALS 先证者中未发现突变。Seelen 等人通过对 HNRNPA2B1 基因的朊病毒样结构域进行测序，（2014） 也未能在 135 名家族性 ALS 患者、1,084 名散发性 ALS 患者、68 名家族性 FTLD 患者、74 名散发性 FTLD 患者和 31 名散发性 IBM 患者中发现任何非同义突变。在 1 名家族性 FTD 患者中发现剪接位点突变（c.695A-G），但没有进行功能研究和分离分析。所有患者均来自荷兰。两项研究的结果表明，HNRNPA2B1 突变是导致此类疾病的一个非常罕见的原因。

▼ 等位基因变异（1 个选定示例）：.

0001 包含体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆 2（1 个家族）
HNRNPA2B1、ASP290VAL
Kim 等人在将常染色体显性遗传包涵体肌病与佩吉特骨病和额颞叶痴呆（IBMPFD2；615422）分开的家庭（家庭 1）的受影响成员中（2013） 鉴定了 HNRNPA2B1 基因 A2 同工型中的 869A-T 颠换（B1 同工型中的 905A-T），导致密码子 290 处天冬氨酸替换为缬氨酸（D290V；B1 同工型中的 ASP302VAL、D302V）。这是瓦格纳等人最初报道的家庭（2002）。该位置的天冬氨酸在果蝇中进化上是保守的，并且以朊病毒样结构域（PrLD） 基序为中心，该基序在 HNRNP A/B 家族的多个人类旁系同源物中是保守的。该突变在家族中随疾病分离，并且在 NHLBI 外显子组测序项目中未发现。在另一个具有相似表型的家族中，Kim 等人。