软骨发育不良伴有颈椎病、独特的短指症、脑积水和小眼症

查森等人 （2005） 报道了一个 4 代家庭分离出明显的 X 连锁显性软骨发育不良，其中 4 名男性和 6 名女性受到影响。 在受影响的男性中观察到的特征包括宫内生长迟缓和脑积水、大头畸形、额叶隆起、小眼球、小低位耳朵和短扁鼻子。 X线检查显示颅骨矿化不良、严重的颈椎畸形、肋骨薄（其中2名男性患者仅有11对肋骨）、髂翼发育不全、耻骨骨化不良、明显的干骺端杯状掌骨、跖骨和指骨以及跟骨发育不良。 3名男性患者的骨骼显微镜检查显示出类似的异常，包括椎体原基严重扁平化，界限不清且骨化不足，而椎间盘较厚，成纤维细胞的头尾方向异常。 静息软骨基质稀疏，软骨细胞密度增加，大小和形状不规则，常呈成纤维细胞外观。 生长板的软骨细胞柱较小且相当不规则，在主要的骨小梁中存在大的矿化软骨核心。 颅骨的软骨内、骨干和内膜骨化导致骨小梁增厚，导致骨髓腔严重缩小，特别是长骨的骨干。 3名男胎怀孕期间查出骨骼异常和脑积水导致终止妊娠； 第四名受影响的男性在出生 6 天后死亡。 受影响的女性表现出较温和的表型，包括身材矮小、四肢根状缩短，有时伴有身体不对称和轻度智力低下。

▼ 测绘

Simon 等人使用 X 连锁多态性微卫星标记（2010） 在 Chassaing 等人描述的软骨发育不良家族中进行了连锁分析（2005） 并将疾病位点对应到染色体 Xp11.3-q13.1 上的 24 Mb 区间（lod = 3.30）。

排除研究

在一个分离出 X 连锁显性软骨发育不良的 4 代家族中，Chassaing 等人（2005） 进行了排除 Xq28 区域的连锁分析。

▼ 分子遗传学

通过外显子测序，西蒙等人（2010） 鉴定了 HDAC6 基因外显子 29 中的一个变体，即翻译终止密码子后 281 bp（c.*281A>T; 300272.0001），该变体与 Chassaing 等人描述的家族中的软骨发育不良表型完全分离（2005）。 该变体位于与 miR433（611711） 种子序列相对应的序列中。 使用带有 HDAC6 3-prime 非翻译区（UTR） 的转基因进行的转导实验表明，该突变消除了该 microRNA 通常发挥的转录后调节作用。 作者得出结论，HDAC6 3-prime UTR 变体抑制 miR433 介导的转录后调节，导致 HDAC6 过度表达并导致这种形式的 X 连锁软骨发育不良。

排除研究

Chassaing 等人在 X 连锁显性软骨发育不良的 4 代家族的受影响成员中（2005） 分析了 L1CAM（308840） 和 EBP（300205） 基因，但没有发现突变。