先天性、非生殖性甲状腺功能减退症，2; CHNG2

THYROID DYSGENESIS
THYROID AGENESIS
THYROID HYPOPLASIA
THYROID, ECTOPIC
HYPOTHYROIDISM, CONGENITAL, DUE TO THYROID DYSGENESIS
HYPOTHYROIDISM, ATHYREOTIC
ATHYREOTIC HYPOTHYROIDISM
RESISTANCE TO THYROTROPIN; RTSH
THYROTROPIN RESISTANCE

▼ 描述

在 80% 至 85% 的病例中，先天性甲状腺功能减退症与甲状腺发育不全有关，并且可能是甲状腺发育不全的结果。在这些情况下，甲状腺可能缺失（发育不全）、异位和/或尺寸严重缩小（发育不全）。如果在出生后 2 个月内未开始甲状腺激素治疗，先天性甲状腺功能减退症可能会导致严重的神经、精神和运动损伤（Macchia 等，1998）。

▼ 临床特征

甲状腺发育不全是先天性甲状腺功能减退症最常见的原因，占先天性甲状腺功能减退症病例的 85%（Fisher，1983）。异位甲状腺是最常见的畸形，甲状腺组织最常见于舌根部。甲状腺变性被定义为没有任何可检测到的甲状腺组织。

甲状腺肿性克汀病不像甲状腺肿性克汀病那样明显具有孟德尔性。存在一些家族聚集，其类型可能与许多常见先天性畸形相同。值得注意的是，是否存在甲状腺肿取决于年龄和治疗。在某些情况下，具有与其中一种甲状腺肿性克汀病相同缺陷的患者可能看起来患有甲状腺疾病（Beierwaltes，1964）。

在近亲繁殖的阿米什群体中，克罗斯等人（1968）观察到 2 姐妹患有克汀病和 Kocher-Debre-Semelaigne 综合征（肌强直和肌肉假性肥大）。虽然未触及甲状腺，但敏感的扫描技术显示颈部存在少量甲状腺组织。因此，“激动性克汀病”是比甲状腺激素性克汀病更好的名称。

卡普兰等人（1977）描述了 2 个非近亲德系犹太人家庭，其中每个家庭都有一名兄弟姐妹患有与甲状腺异位和发育不全相关的甲状腺功能减退症。他们引用了另一份关于家族性异位甲状腺发生的报告（Mahoney 和 Igo，1974）。甲状腺功能减退症可能直到儿童晚期或青春期才会变得明显。Gabr（1962）和 Little 等人报告的病例（1965）患有严重的克汀病。促甲状腺激素升高。Rosenberg 和 Gilboa（1980）描述了两姐妹患有舌下甲状腺和甲状腺功能减退症。一位兄弟甲状腺左叶发育不全，但甲状腺功能正常。Donegan 和 Wood（1985）报道了两姐妹的气管内甲状腺。1、异位甲状腺参与滤泡性癌。

Shepard 和 Gartler（1960）、Fraser（1961）、Shepard 和 Andersen（1965）提出了与无法品尝 PTC（171200）的可能关系。新生儿甲状旁腺功能减退症和无法品尝 PTC 在黑人中的发生率均低于白人。几乎所有患有甲状腺功能减退症的患者都是 PTC 味觉障碍者。

Scriver（2002）报告说，他和他的同事在一项未发表的研究中发现 PTC 味觉类型与非孟德尔形式的先天性甲状腺功能减退症没有不成比例的关联。

德泽格尔等人（1988）指出生长激素缺乏和先天性甲状腺功能减退症之间存在关联。他们指出有必要仔细监测接受先天性甲状腺功能减退症治疗的儿童的生长情况。

Eberle（1993）报告了一个男孩的病例，他大约 12 ，身材矮小，骨骺发育不良，并且脊椎骨异常，被认为是由于脊椎骨骺发育不良所致。由于面部外观，有人建议患有阿尔斯科格综合症（305400）。认识到该患者的疾病本质为先天性甲状腺功能减退症的重要性是显而易见的。

▼ 发病机制

Blizzard 等（1960）认为母体自身抗体可能是胎儿甲状腺破坏的原因。他们观察到，患有自身抗体的母亲连续产下两个白痴。Sutherland 等人的家族病例涉及抗体（1960）。这可能是动脉粥样硬化性克汀病家族性发生的非遗传机制。

▼ 遗传

尽管这些病例与全垂体功能减退症一样，通常是散发的，但在 Wilkins（1965）报告的 152 例病例中，发现了 1 对同胞。Ainger 和 Kelley（1955）报告了 3 个同胞，Sutherland 等人也是如此（1960）。女性受影响的几率大约是男性的两倍。格雷格等人（1966）描述了两对同卵双胞胎，他们都受到了影响。一对被认为患有甲状腺疾病，另一对分别有残余甲状腺和异位组织。作者将这种情况称为甲状腺发育不全，并描述了受影响的母亲和孩子。父亲身份不明，推测可能是乱伦，因此有可能是隐性遗传。由于在 Cross 等人的病例中未测试促甲状腺激素（188540）和促甲状腺激素释放激素（613879）的作用（1968）,

卡斯塔内特等人（2000）报道，2%的先天性甲状腺功能减退症合并甲状腺发育不全的患者有阳性家族史。卡斯塔内特等人（2001）描述了这些家族病例的临床特征，并将其与散发病例进行了比较。他们利用法国国家人口登记处的第一个 19 年筛查计划，确定了属于 32 个多重家庭的 67 名具有先天性甲状腺功能减退症伴甲状腺发育不全阳性家族史的患者（至少 2 名受影响的家庭成员）。家族被确定患有异位腺（12）、动脉粥样硬化（7）或两者兼而有之（13）。家族病例与孤立病例的比较显示，先天性甲状腺功能减退症的病因诊断分布相似（动脉粥样硬化分别为 40% vs 33%，异位甲状腺分别为 60% vs 67%）。然而，在家族病例中，女性的比例明显低于孤立病例。与一般人群相比，家族性和孤立性先天性甲状腺功能减退症人群中甲状腺外先天性畸形的发病率同样较高（分别为 9% 和 8.2% vs 2.5%）。作者得出的结论是，虽然家族病例仅占甲状腺发育不全引起的先天性甲状腺功能减退症病例的少数，但观察到的此类病例的比例明显高于仅凭偶然因素预期的比例（大于 15 倍）。这种家族聚集，包括动脉粥样硬化和异位甲状腺，强烈表明遗传因素可能与甲状腺发育不全有关，这两个病因群具有共同的潜在机制。而且，

莱杰等人（2002）研究了患有甲状腺发育不全的先天性甲状腺功能减退儿童的一级亲属的甲状腺发育异常，这种异常有时是无症状的。对 84 例孤立性先天性甲状腺功能减退症伴甲状腺发育不全儿童的 241 名一级亲属进行甲状腺超声检查和功能评估。将结果与未经选择的 217 名对照人群进行比较。在属于 18 个家庭（21.4%）的 19 名个体（占病例的 7.9%）中，检测到 21 例甲状腺发育异常，而对照人群中只有 2 名受试者（0.9%）受到影响（P 小于 0.001）。这21例甲状腺发育异常包括14例甲状舌管囊肿（188455），3例存在锥体叶的额外甲状腺组织，甲状腺异位症3例，异位甲状腺组织1例。所有这些受试者均表现出正常的甲状腺功能，并且属于患有动脉粥样硬化（8）、异位甲状腺组织（9）或半血性（1）的先天性甲状腺功能减退症儿童的核心家族。分离分析得出的结论是，甲状腺发育异常与常染色体显性遗传模式相一致，无症状甲状腺发育异常的外显率估计为 21%，而易感性等位基因携带者患先天性甲状腺功能减退症的概率低于 7%。作者得出的结论是，这些观察结果支持了具有异质表型的疾病的共同遗传成分的假设。所有这些受试者均表现出正常的甲状腺功能，并且属于患有动脉粥样硬化（8）、异位甲状腺组织（9）或半血性（1）的先天性甲状腺功能减退症儿童的核心家族。分离分析得出的结论是，甲状腺发育异常与常染色体显性遗传模式相一致，无症状甲状腺发育异常的外显率估计为 21%，而易感性等位基因携带者患先天性甲状腺功能减退症的概率低于 7%。作者得出的结论是，这些观察结果支持了具有异质表型的疾病的共同遗传成分的假设。所有这些受试者均表现出正常的甲状腺功能，并且属于患有动脉粥样硬化（8）、异位甲状腺组织（9）或半血性（1）的先天性甲状腺功能减退症儿童的核心家族。分离分析得出的结论是，甲状腺发育异常与常染色体显性遗传模式相一致，无症状甲状腺发育异常的外显率估计为 21%，而易感性等位基因携带者患先天性甲状腺功能减退症的概率低于 7%。作者得出的结论是，这些观察结果支持了具有异质表型的疾病的共同遗传成分的假设。分离分析得出的结论是，甲状腺发育异常与常染色体显性遗传模式相一致，无症状甲状腺发育异常的外显率估计为 21%，而易感性等位基因携带者患先天性甲状腺功能减退症的概率低于 7%。作者得出的结论是，这些观察结果支持了具有异质表型的疾病的共同遗传成分的假设。分离分析得出的结论是，甲状腺发育异常与常染色体显性遗传模式相一致，无症状甲状腺发育异常的外显率估计为 21%，而易感性等位基因携带者患先天性甲状腺功能减退症的概率低于 7%。作者得出的结论是，这些观察结果支持了具有异质表型的疾病的共同遗传成分的假设。

佩里等人（2002）指出，自先天性甲状腺功能减退症生化筛查出现以来，大多数报告的甲状腺发育不全同卵双胞胎病例不一致，并且大多数在新生儿筛查中被遗漏，可能是由于胎儿血液混合所致。佩里等人（2002）假设可能存在偏见，导致优先报告不一致的双胞胎和/或假阴性筛查结果。在魁北克和布鲁塞尔两个先天性甲状腺功能减退症筛查中心使用初级 TSH 方法对双胞胎进行系统搜索时，他们总共鉴定了 16 对双胞胎，所有双胞胎均患有先天性甲状腺功能减退症。其中包括 5 对患有甲状腺发育不全的单合子。在筛查和诊断之间，同卵双胞胎中 TSH 的中位数增加了 7 倍，而匹配的单胎中则增加了 2 倍。表明双胞胎之间的胎儿血液混合。因此，甲状腺发育不全的不一致似乎是同卵双胞胎的规则，胎儿血液混合可能导致延迟或漏诊。佩里等人（2002）得出的结论是，对于所有同性双胞胎，应考虑在 14 天龄时进行第二次先天性甲状腺功能减退症筛查，甲状腺发育不全通常是由表观遗传现象、早期体细胞突变或合子后随机事件引起的。

▼ 分子遗传学

Macchia 等人在 3 名患有先天性甲状腺功能减退症和甲状腺发育不全的婴儿中进行了研究（1998）鉴定了 PAX8 基因（167415.0002-167415.0004）中 3 个不同突变的杂合性。第一个婴儿患有甲状腺异位，腺体尺寸缩小，TSH 和甲状腺球蛋白水平升高，但甲状腺素（T4）水平在正常范围内。第二个婴儿被诊断患有甲状腺发育不全，TSH 水平比正常值高 100 倍，而 T4 水平远低于正常值。第三名婴儿患有严重的甲状腺发育不全（囊性甲状腺雏形）和 TSH 升高，甲状腺激素水平低于正常水平。他的母亲和妹妹具有相同的突变杂合子，但表现出临床变异：母亲在 10 岁时被诊断出患有甲状腺功能减退症，并且患有甲状腺发育不良，

Vilain 等人在一对分别患有先天性甲状腺功能减退症、甲状腺发育不全和在位发育不全的母亲和女儿中（2001）鉴定了 PAX8 基因突变的杂合性（167415.0005）。家里一个未受影响的女儿没有携带这种突变。

Congdon 等人在一名患有明显先天性甲状腺功能减退症和甲状腺发育不全的女孩中（2001）鉴定了 PAX8 基因突变的杂合性（167415.0007）。她的母亲也是突变杂合子，甲状腺大小正常，直到 31 岁才表现出甲状腺功能减退的体征或症状，当时她被诊断患有轻度自身免疫性甲状腺功能减退症，且抗体呈阳性。未受影响的父亲和兄弟没有突变。康登等人（2001）表明 PAX8 突变可能具有不完全的外显率或可变的表达性，并指出在 Macchia 等人研究的家族中也报告了表型变异（1998）。

Meeus 等人在新生儿筛查中发现 2 名患有先天性甲状腺功能减退症的儿童及其父亲（2004）鉴定了 PAX8 基因突变的杂合性（167415.0006）。尽管新生儿闪烁扫描显示兄妹的原位甲状腺形状和大小正常，但后来分别在 11.5 岁和 3.5 岁时发现两人患有腺体发育不全。父亲在3岁时被诊断出患有甲状腺功能减退症；25 岁时，他的甲状腺未触及，超声检查显示“正常位置有少量甲状腺组织（厚度小于 0.5 厘米）”，提示甲状腺发育不全。父亲还被发现右肾发育不全，Meeus 等人（2004）指出 PAX8 在发育过程中也在肾脏中强烈表达。

格拉斯伯格等人（2005）研究了一个非近亲家庭的 7 名成员，他们患有甲状腺功能减退症，具有明显的常染色体显性遗传模式，但他们的初始临床表现具有显着的变异性。先证者和她的兄弟在新生儿筛查中被发现 TSH 升高，游离 T4 降低；闪烁扫描显示，两人的甲状腺形状和位置均正常。他们受影响的母亲在 37 岁时进行常规血液检查后被诊断出患有轻度甲状腺功能减退症。在新生儿筛查中，还发现其表亲的 TSH 水平非常升高，而游离 T4 水平非常低；闪烁扫描显示她没有甲状腺或异位放射性碘摄取，这与动脉粥样硬化一致。她 5 岁的弟弟随后接受了筛查，发现 TSH 升高，游离 T4 正常；他们的父亲在 5 岁时被诊断出患有甲状腺功能减退症。作为这项研究的一部分，表兄弟姐妹 67 岁的祖母接受了筛查，并被诊断为“中度甲状腺功能衰竭”。连锁分析显示受影响的家庭成员在 PAX8 基因座上有单倍型共享；序列分析显示受影响的家庭成员中 PAX8 基因（167415.0008）存在杂合性突变。

De Felice 和 Di Lauro（2004）回顾了甲状腺的发育和导致甲状腺发育不全的遗传分子机制。

Park 和 Chatterjee（2005）回顾了原发性先天性甲状腺功能减退症的遗传学，总结了与已知遗传缺陷相关的不同表型，并提出了一种研究该疾病遗传基础的算法。

排除研究

拉皮等人（1997）使用 SSCP 对 61 名先天性甲状腺功能减退症患者进行了 TTF1 基因突变筛查，没有发现任何突变。他们利用直接测序重新筛选了该组中 22 名患有甲状腺发育不全的患者，但再次没有检测到 TTF1 突变。拉皮等人（1997）得出结论，TTF1 基因突变并不是先天性甲状腺功能减退症的常见原因。

Castanet 等人研究了 PAX8、TTF1（600635）、FOXE1 和 TSHR（603372）基因，所有这些基因都与甲状腺发育有关（2005）在 19 个多重 TD 家族中进行了连锁分析，然后进行了突变分析。无论假定的遗传模式如何，lod 评分结果均未能证明 4 个基因中的任何一个与 TD 表型之间的联系。通过突变分析证实的扩展单倍型表明，这 4 个基因在 19 个家族中的 5 个家族中被排除，证明了 TD 中其他基因的相关性。

▼ 人口遗传学

白人和黑人的新生儿甲状旁腺功能减退症的发病率显着不同：分别为 1:5,526 和 1:32,377（Brown 等，1981）。黑人的相对稀有性早已被人们认识到（Childs 和 Gardner，1954）。

已经确定女性占主导地位（Goujard 等，1981）。

▼ 术语

“动脉性呆小症”是一个令人不满意的术语，它具有“先天性聋哑症”的负面含义。这两个名称均指未经处理的状态；因此，标题中列出了替代术语，其中任何一个都优于动脉粥样硬化性克汀病。