程序性细胞死亡 10; PDCD10

• CCM3 基因
• TFAR15

HGNC 批准的基因符号：PDCD10

细胞遗传学位置：3q26.1 基因组坐标（GRCh38）：3:167,683,297-167,735,809（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

贝尔加梅蒂等人（2005） 指出，PDCD10 cDNA 最初是根据其在人骨髓细胞系 TF-1 中表达上调而克隆的，其中细胞凋亡是通过剥夺粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（CSF2; 138960） 诱导的，并且 PDCD10 cDNA 和基因组结构在多个基因组数据库中报告，其中报告了 150 多个 EST。cDNA 的编码部分长 636 bp，编码 212 个氨基酸的预测蛋白。已鉴定出三种仅在 5-prime 非翻译区域不同的替代转录本。Bergametti 等人的数据库搜索（2005）没有鉴定出任何旁系同源物，但鉴定了脊椎动物和无脊椎动物物种中的几个高度保守的直系同源物。对具有人 PDCD10 编码序列的蛋白质数据库进行搜索，没有发现信号肽、跨膜结构域或任何已知的功能结构域。Northern 印迹分析显示，所有测试组织中都有不同水平的 1.35 kb 转录物，其中在心脏、骨骼肌和胎盘中表达最高。

▼ 基因结构

PDCD10 基因延伸超过 50 kb，包含 7 个编码外显子和 3 个 5 素非编码外显子（Bergametti et al., 2005）。ATG 起始密码子位于第四外显子。

▼ 基因功能

PDCD10 基因在脑海绵状血管畸形中的意义强烈表明它是血管形态发生和/或重塑的新参与者（Bergametti 等，2005）。

通过 GST 下拉和免疫共沉淀分析，Voss 等人（2007） 证明 CCM2/malcavernin（607929） 与 PDCD10 共沉淀并共定位。酵母 2-杂交分析表明 PDCD10 直接结合 STK25（602255） 和 FAP1（600267） 的磷酸酶结构域。PDCD10 被 STK25 磷酸化，而 FAP1 的 C 端结构域使 PDCD10 去磷酸化。进一步的实验表明STK25和CCM2形成了蛋白质复合物。研究结果将 PDCD10 和 STK25 与 CCM2 联系起来，CCM2 是血管发育必需的信号通路的一部分。沃斯等人（2007） 假设 PDCD10 通过与 CCM2 相互作用而成为 KRIT1（604214）/CCM2 蛋白复合物的一部分，因此可能参与 CCM1 依赖性的 β-1 整合素（ITGB1; 135630） 信号传导调节。

博里科娃等人（2010） 表明，小鼠胚胎内皮细胞中 Ccm1、Ccm2 或 Ccm3 的敲低可诱导 RhoA（165390） 过度表达，并在细胞边缘以及细胞质和细胞核中持续保持 RhoA 活性。RhoA 激活在 Ccm1 敲低后尤其明显。Ccm1、Ccm2 或 Ccm3 的敲低抑制了血管样管的形成和细胞外基质的侵袭。Rock2（604002） 的敲低或抑制可抵消这些影响，并与 RhoA 刺激的肌球蛋白轻链 2（MLC2；参见 160781） 磷酸化的抑制相关。博里科娃等人（2010） 得出结论，CCM 蛋白复合物调节 RhoA 激活和细胞骨架动力学。

▼ 分子遗传学

脑海绵状血管瘤（CCM）是错构瘤性血管畸形，其特征是毛细血管腔异常增大，不影响脑实质。它们会引起癫痫和脑出血，从而导致局灶性神经功能缺损。已鉴定出几种遗传形式：第一种形式，CCM1（116860），对应到 7q，是由 KRIT1 基因中的功能丧失突变引起的。第二种形式是 CCM2（603284），对应到 7p，是由于 CCM2 基因的功能丧失突变所致。贝尔加梅蒂等人（2005） 报道了 PDCD10 被鉴定为 CCM3 中的基因突变体，该突变体已被定位到 3q26-q27。贝尔加梅蒂等人（2005） 假设基因组缺失可能发生在 CCM3 基因座，正如之前报道的发生在 CCM2 基因座。利用20个科的高密度微卫星基因分型，他们在其中一个中鉴定出无效等位基因，这些等位基因是由于在与先前确定的连锁映射区间重叠的区间内删除而产生的。他们发现 PDCD10 是该区间内映射的 5 个已知基因之一，包含 7 个家族中的 6 个不同的有害突变。其中 3 个突变是无义突变，2 个导致外显子 9 的异常剪接，并在外显子 10 内出现移码和更长的开放解读码组。 6 个突变中的最后一个导致外显子 5 的异常剪接，但没有移码。其中三个突变是从头发生的。所有这些都与该疾病在家族中共分离，并且在 200 条对照染色体中未观察到。他们发现 PDCD10 是该区间内映射的 5 个已知基因之一，包含 7 个家族中的 6 个不同的有害突变。其中 3 个突变是无义突变，2 个导致外显子 9 的异常剪接，并在外显子 10 内出现移码和更长的开放解读码组。 6 个突变中的最后一个导致外显子 5 的异常剪接，但没有移码。其中三个突变是从头发生的。所有这些都与该疾病在家族中共分离，并且在 200 条对照染色体中未观察到。他们发现 PDCD10 是该区间内映射的 5 个已知基因之一，包含 7 个家族中的 6 个不同的有害突变。其中 3 个突变是无义突变，2 个导致外显子 9 的异常剪接，并在外显子 10 内出现移码和更长的开放解读码组。 6 个突变中的最后一个导致外显子 5 的异常剪接，但没有移码。其中三个突变是从头发生的。所有这些都与该疾病在家族中共分离，并且在 200 条对照染色体中未观察到。6 个突变中的最后一个导致外显子 5 的异常剪接，但没有移码。其中三个突变是从头发生的。所有这些都与该疾病在家族中共分离，并且在 200 条对照染色体中未观察到。6 个突变中的最后一个导致外显子 5 的异常剪接，但没有移码。其中三个突变是从头发生的。所有这些都与该疾病在家族中共分离，并且在 200 条对照染色体中未观察到。

Verlaan 等人通过筛选 PDCD10 基因的 8 个外显子（2005） 在 15 个不相关的 CCM 家族中的 2 个中发现了 2 个不同的杂合突变，这些家族在 KRIT1 或 CCM2 基因中没有突变。研究结果表明，PDCD10 基因突变仅占 CCM 家族的一小部分，并且可能存在另一个致病基因。

Liquori 等人在一名患有 CCM3 的意大利患者中（2008） 鉴定出整个基因的杂合缺失（609118.0007）。

对于 3 个 CCM 基因中的每一个，Pagenstecher 等人（2009） 显示 KRIT1、CCM2/malcavernin 或 PDCD10 蛋白表达完全局部缺失，具体取决于各自的遗传突变。已知种系突变携带者的海绵体而非邻近正常或反应性内皮细胞仅对相应的 CCM 蛋白显示免疫组织化学阴性，但对其他 2 种蛋白染色呈阳性。免疫组织化学研究表明，CCM1 患者洞穴内的内皮细胞嵌合体、CCM2 患者的正常脑内皮以及 CCM3 患者血运重建的血栓洞穴内血管的毛细血管内皮细胞分别对 KRIT1、CCM2/malcavernin 和 PDCD10 染色呈阳性。佩根斯特彻等人。

通过对每个扩增子的多个克隆进行重复的扩增、亚克隆和测序循环，Akers 等人（2009） 鉴定了体细胞突变，这些突变通过对大量扩增子的直接测序是看不见的。在所有 3 种遗传性 CCM 的 CCM 病变中均鉴定出了双等位基因种系和体细胞突变。体细胞突变仅在海绵状血管内壁的内皮细胞亚群中发现，而在间质病变细胞中未发现。尽管 CCM 蛋白在内皮细胞生物学中广泛表达，但作者还提出了 CCM 蛋白在内皮细胞生物学中的独特作用。阿克斯等人（2009） 表明 CCM 病变的发生可能需要 CCM 基因之一的功能完全丧失。

▼ 动物模型

Boulday 等人（2011） 指出，小鼠中 Ccm1、Ccm2 或 Ccm3 的缺失会导致胚胎死亡。他们在出生后第一天培育出了内皮特异性 Ccm2 缺失的小鼠，这导致了模仿人类 CCM 损伤的血管损伤。出生后第 1 天删除 Ccm1 或 Ccm3 会导致类似的小脑和视网膜病变。Ccm2 病变发展仅限于静脉床。布尔迪等人（2011） 的结论是，Ccm2 缺失的后果取决于消融的发育时间，并且与强烈血管生成的发育阶段相关。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 脑海绵状血管畸形 3
PDCD10、586C-T
在 2 个家族中，Bergametti 等人（2005） 发现患有脑海绵状血管畸形（CCM3; 603285） 的个体在 PDCD10 基因外显子 10 的核苷酸 586 处有 C 到 T 的转变，导致密码子 196 处有终止密码子。 在 1 个家庭中，受影响的个体是 2 个姐妹；在第二个家庭中，母女俩受到了影响。

.0002 脑海绵状血管畸形 3
PDCD10, 385C-T
在一个母亲和女儿均患有脑海绵状血管畸形（CCM3; 603285） 的家庭中，Bergametti 等人（2005） 发现受影响的个体在 PDCD10 基因的外显子 7 中携带核苷酸 385 的 C 到 T 转换，导致密码子 129 处出现终止密码子。

.0003 脑海绵状血管畸形 3
PDCD10, 103C-T
Bergametti 等人（2005） 发现患有脑海绵状血管瘤的个体（CCM3; 603285） 在 PDCD10 基因的外显子 5: 103C-T 中存在从头突变，导致密码子 35 处出现终止密码子。

.0004 脑海绵状血管畸形 3
PDCD10, 54-BP DEL
在一个父亲和 2 个儿子患有脑海绵状血管畸形（CCM3; 603285） 的家庭中，Bergametti 等人（2005） 在 PDCD10 cDNA 中发现了 54 bp 的缺失，删除了核苷酸 97 至 150（97_150del54）。突变的影响是外显子 5 的缺失。

.0005 脑海绵状血管畸形 3
PDCD10, 4-BP DEL
在一个父亲和儿子患有脑海绵状血管畸形（CCM3; 603285） 的家庭中，Bergametti 等人（2005） 发现受影响的个体有一个 4-bp 缺失，涉及位于 PDCD10 基因的外显子 9 和内含子 9 之间的 2 个 AAGT 短重复中的 1 个（556_557+2del4），导致外显子 9 剪接异常，导致移码和终止密码子位置的变化（TGA, nt637-639/TGA, nt681-683）。

.0006 脑海绵状血管畸形 3
PDCD10, IVS8AS, GA, -1
在一个患有单例脑海绵状血管瘤（CCM3; 603285） 的家庭中，Bergametti 等人（2005） 发现先证者的 PDCD10 基因（475-1G-A） 内含子 8 存在从头剪接位点突变。

.0007 脑海绵状血管畸形 3
PDCD10, DEL
在一名患有脑海绵状血管瘤的意大利患者（CCM3; 603285） 中，Liquori 等人（2008） 鉴定出整个 PDCD10 基因的杂合缺失。