补体成分 5a 受体 2; C5AR2

G蛋白偶联受体77；GPR77
C5L2

HGNC 批准的基因符号：C5AR2

细胞遗传学位置：19q13.32 基因组坐标（GRCh38）：19:47,331,613-47,347,328（来自 NCBI）

▼ 描述

过敏毒素 C3a（参见 120700）、C4a（参见 120810）和 C5a（参见 120900）是参与宿主防御的补体级联过程中产生的阳离子片段。在补体激活不当的情况下，过敏毒素可能与自身免疫和败血症有关。C5AR2 与 C5a 受体 C5AR（C5AR1；113995）共表达在多形核中性粒细胞上，并且可以调节 C5AR 活性（Gerard 等，2005）。

▼ 克隆和表达

通过使用与趋化受体保守区域相对应的简并引物对未成熟树突细胞 cDNA 文库进行 PCR，然后筛选胎盘 cDNA 文库，Ohno 等人（2000）克隆了C5L2。预测的 337 个氨基酸的 7 次跨膜蛋白的计算分子量为 37 kD。它具有一个 N 端 N-糖基化位点、几个保守的半胱氨酸和几个潜在的 C 端磷酸化位点。Northern 印迹分析在白细胞、脾脏和睾丸中检测到 2.4-kb 和 3.8-kb 转录物，而在其他检查组织中表达较弱或无表达。RT-PCR 分析检测到多形核细胞中的强表达。流式细胞术分析证明在未成熟的树突细胞上表达，但在成熟的树突细胞上不表达。

Lee 等人孤立地（2001）克隆并表征了 C5L2，他们将其称为 GPR77。Northern印迹分析显示GPR77在肝脏和各个脑区表达，包括额叶皮层、海马、下丘脑和脑桥。

▼ 基因结构

Ohno 等人（2000）确定C5AR2基因是无内含子的。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Lee 等人。Gerard 等（2001）将 GPR77 基因对应到 19 号染色体（2005）指出GPR77基因与染色体19q13.4上的C5AR基因相邻。

▼ 基因功能

Cain 和 Monk（2002）在 C5L2 中鉴定了 C5a 和脱精氨酸 C5a 的高亲和力结合位点。与 CD88（C5AR）不同，C5L2 与 Gi（GNAI1; 139310）样 G 蛋白介导的信号通路偶联较差，并且不会响应配体结合而经历快速受体内化。

卡兰特等人（2003）发现C5L2不仅对C5a、脱精氨酸的C5a和C3a具有高亲和力，而且对脱精氨酸的C3a（酰化刺激蛋白）也具有高亲和力。

通过流式细胞术分析，Okinaga 等人（2003）发现C5AR和C5L2在所有测试的单核细胞和粒细胞上共表达。配体结合后，C5AR 被强烈磷酸化并快速内化，而 C5L2 仅适度磷酸化并保留在细胞表面。与 C5AR 不同，C5L2 也无法激活 ERK1（MAPK3；601795）和 ERK2（MAPK6；176948）。结合分析未能检测到 C5L2 与 C3a 或 C4a 的直接相互作用。

杰拉德等人（2005）指出，使用瞬时转染的人胚胎肾细胞和稳定转染的小鼠淋巴母细胞，他们无法检测除 C5a 和脱精氨酸的 C5a 以外的配体与 C5L2 的结合。此外，他们无法检测到天然 C5L2 与 G 蛋白的相互作用。

Huber-Lang 等人使用大鼠多形核细胞（2005）表明暴露于C5a，但不暴露于趋化剂FMLP，会下调C512的表达。在体内脓毒症模型中，C5a暴露导致C5l2表达随时间依赖性降低，而阻断C5a则保留C5l2表达。胡贝尔-朗等人（2005）发现进行性脓毒症患者的 C5L2 表达降低，而多器官衰竭患者的 C5L2 表达几乎消失。相比之下，脓毒症幸存者表现出 C5L2 的保留。胡贝尔-朗等人（2005）得出结论，脓毒症期间多形核细胞上的 C5L2 由于 C5a 的全身生成而减少，这是预后不良的标志。

阿博尔等人（2016）发现 NLRP3（606416）炎性体在人 CD4（186940）阳性 T 细胞中组装，并启动 CASP1（147678）依赖性 IL1B（147720）分泌，从而以自分泌方式促进 IFNG（147570）产生和 T-helper-1（Th1）分化。NLRP3的组装需要细胞内C5的激活和C5AR1的刺激，并且该过程受到C5AR2的负调控。T 细胞中异常的 NLRP3 活性影响冷吡蛋白相关周期性综合征（FCAS1; 120100）患者以及炎症和感染小鼠模型的炎症反应。阿博尔等人（2016）得出结论，NLRP3 炎性体活性参与正常的适应性 Th1 反应以及先天免疫。

▼ 动物模型

Gerard 等人（2005）发现缺乏 C5l2 的小鼠具有繁殖力、生长正常、体重和寿命正常。C5a 的生物活性在 C5l2 缺陷小鼠中增强，保留了相邻的 C5ar 基因。结果表明，C5L2 限制了对过敏毒素的促炎反应，并且 C5L2 的上调可能对炎症状态有益。

陈等人（2007）使用基因靶向证明，体外中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞中的 C5a 信号传导需要 C5L2 来促进。C5L2 缺乏会导致炎症细胞浸润减少，这表明 C5L2 对于某些体内环境中 C5a 介导的最佳细胞浸润至关重要。C5L2 还参与优化 C3a（参见 120700）引起的信号。此外，与无法进行 C3a/补体 3a 受体（C3aR；605246）信号传导的小鼠一样，C5l2 缺陷小鼠对脂多糖诱导的败血性休克过敏，显示出卵清蛋白诱导的气道高反应性和炎症降低，并且在伽马射线照射后造血细胞再生轻度延迟。陈等人。

里蒂尔施等人（2008）使用缺乏 C5ar 或 C5l2 或抗体诱导的 C5ar 和 C5l2 阻断的小鼠来研究 C5a 受体在盲肠结扎和穿刺诱导的脓毒症中的作用。他们观察到，当任一受体被阻断或缺失时，中度脓毒症患者的存活率增加，血浆促炎介质产生减弱。Hmgb1（163905）是脓毒症的关键晚期介质，其表达依赖于 C5l2，但不依赖于 C5ar。在严重败血症中，只有联合阻断 C5ar 和 C5l2 才能提供保护。里蒂尔施等人（2008）提出 C5AR 和 C5L2 协同作用导致脓毒症的有害后果，并且 C5L2 是 HMGB1 释放所必需的。

Wang 等人使用草酰酮（OX）诱导的接触超敏反应小鼠模型（2013）观察到与野生型相比，C5l2 -/- 小鼠的炎症增加，支持 C5L2 对 C5AR 具有负调节作用的证据。在C512 -/- 小鼠中施用阻断C5ar的抗体将炎症限制在野生型小鼠中观察到的水平。体内攻击后用OX刺激C512 -/- 淋巴结细胞引起趋化因子和细胞因子产生增加。王等人（2013）得出的结论是，与人类中性粒细胞一样，C5l2 在小鼠体内发挥抑制 C5a-C5ar 介导的反应的作用，强调了其作为过敏毒素活性负调节因子的作用。