CD274分子; CD274

程序性细胞死亡 1 配体 1；PDCD1LG1
PDCD1配体1；PDCD1L1
程序性死亡配体 1；PDL1
B7 同系物 1；B7H1

HGNC 批准的基因符号：CD274

细胞遗传学定位：9p24.1 基因组坐标（GRCh38）：9:5,450,541-5,470,553（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在抗原存在的情况下，CD28（186760）与 B7-1（CD80; 112203）或 B7-2（CD86; 601020）的结合可促进 T 细胞增殖、细胞因子产生、效应 T 细胞的分化以及 T 细胞存活促进剂 BCLX（600039）的诱导。另一方面，B7-1 或 B7-2 与 CTLA4（123890）的结合可能会抑制增殖和白细胞介素 2（IL2；147680）的产生。针对 CD28 相关分子 ICOS（604558）的抗体可以刺激 T 细胞生长并诱导 IL10（124092）和 IL4（147780）产生。通过在 EST 数据库中搜索 B7-1 和 B7-2 同源物，然后对胎盘 cDNA 文库进行 RT-PCR，Dong 等人（1999）获得了编码 B7H1（B7 同源物-1）的 cDNA。序列分析预测，由 290 个氨基酸组成的 I 型跨膜蛋白，与 B7-1 和 B7-2 分别有 20% 和 15% 的同一性，具有免疫球蛋白 V 样和 C 样结构域以及 30 个氨基酸的胞质尾。Northern印迹分析检测到4.1-和7.2-kb B7H1转录物在心脏、骨骼肌、胎盘和肺中表达最丰富，在胸腺、脾脏、肾脏和肝脏中表达较弱，在脑、结肠和小肠中没有表达。荧光激活细胞分选（FACS）分析表明，部分单核细胞上有 B7H1 表达，T 细胞和 B 细胞上也有微弱表达。激活显着增加了 T 细胞和单核细胞的表达，并且在较小程度上增加了 B 细胞的表达。结合分析表明 B7H1 与 ICOS、CTLA4 或 CD28 之间没有相互作用。在胸腺、脾、肾、肝中表达较弱，在脑、结肠、小肠中无表达。荧光激活细胞分选（FACS）分析表明，部分单核细胞上有 B7H1 表达，T 细胞和 B 细胞上也有微弱表达。激活显着增加了 T 细胞和单核细胞的表达，并且在较小程度上增加了 B 细胞的表达。结合分析表明 B7H1 与 ICOS、CTLA4 或 CD28 之间没有相互作用。在胸腺、脾脏、肾脏和肝脏中表达较弱，在脑、结肠和小肠中无表达。荧光激活细胞分选（FACS）分析表明，部分单核细胞上有 B7H1 表达，T 细胞和 B 细胞上也有微弱表达。激活显着增加了 T 细胞和单核细胞的表达，并且在较小程度上增加了 B 细胞的表达。结合分析表明 B7H1 与 ICOS、CTLA4 或 CD28 之间没有相互作用。

弗里曼等人（2000）还克隆了 B7H1，他们将其称为“程序性细胞死亡 1（PDCD1 或 PD1；600244）配体 1”或 PDL1。小鼠 Pdl1 与人类蛋白有 70% 的一致性。流式细胞术和 BIAcore 分析确定 PDL1 与 PDCD1 结合，但不与结构相似的 CTLA4、CD28 或 ICOS 蛋白结合。RNA印迹杂交表明，用IFNG处理后，单核细胞中的PDL1上调，而用IFNG与其他激活剂一起处理时，树突状细胞和角质形成细胞中的PDL1上调。在树突状细胞中，B7-1 和 B7-2 与 PDL1 平行上调。表面 Ig 交联激活的 B 细胞中 PDL1 的表达也上调。

▼ 基因功能

Dong 等人（1999）表明，在 B7H1 存在的情况下刺激 T 细胞会以 IL2 依赖性方式增强增殖并优先产生 IL10 和 γ-干扰素（IFNG; 147570），但不会增强 IL4。

弗里曼等人（2000）表明，在 PDL1 存在的情况下，人类 T 细胞和鼠 Pdcd1 +/+ T 细胞的激活导致增殖和细胞因子分泌减少，这可能是由于 PDCD1 上存在基于细胞质免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）。

使用免疫组织化学分析，Dong 等人（2002）表明 B7H1 蛋白在大多数新鲜分离的人类癌症中表达，但在大多数正常组织中不表达。肿瘤细胞系的流式细胞术分析显示，B7H1 表达上调，以响应 IFNG，但很少在不存在 IFNG 的情况下上调。在缺乏其他凋亡诱导配体的情况下，在黑色素瘤细胞系或乳腺癌衍生细胞系中，B7H1 的表达（这些细胞系容易受到细胞介导的细胞溶解作用）通过 PD1 以外的受体诱导 T 细胞死亡。FASL（TNFSF6；134638）和 IL10 的中和可部分抑制细胞凋亡。董等人（2002）提出通过阻断 B7H1 可以增强预激活 T 细胞的癌症免疫治疗。

库里尔等人（2003）报道，从卵巢癌患者的引流淋巴结中获得的骨髓树突状细胞（MDC）表达高水平的B7H1，但来自健康个体的外周血单核细胞衍生的MDC则没有。B7H1 的表达可通过 VEGF（192240）或 IL10 增强，这两种物质均由卵巢癌细胞系分泌，或者在缺乏抗 VEGF 或抗 IL10 的情况下通过肿瘤相关巨噬细胞分泌。在没有抗 B7H1 抗体的情况下，正常同种异体 CD4（186940）阳性或 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞响应肿瘤 MDC 分泌 IL10。在患有卵巢肿瘤的 NOD-SCID 小鼠中，阻断 B7H1 上调 IL12（参见 161561）表达并增强抗肿瘤免疫力，该小鼠由输注表达 IFNG 的正常 T 细胞介导。库里尔等人。

Barber 等人使用微阵列分析和流式细胞术（2006）发现，感染导致慢性感染的淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）病毒株的小鼠的功能耗尽的 CD8 T 细胞高度上调 Pd1，但感染引起急性感染的 LCMV 病毒株的小鼠的功能性记忆 CD8 T 细胞则不会高度上调 Pd1。FACS 分析显示，急性感染小鼠的 CD8 T 细胞上 Pd1 表达短暂上调。相比之下，在慢性感染小鼠中，Pd1 表达持续上升，并在病毒特异性 CD8 T 细胞上持续存在。Pdl1 在病毒感染的细胞上高表达。用 Pdl1 阻断抗体治疗慢性感染小鼠可增强 CD8 T 细胞功能，导致细胞毒性 T 细胞活性、Ifng 和 Tnf 的产生（191160），病毒水平大幅降低，且没有明显的疾病迹象。在辅助 CD4 T 细胞耗尽的小鼠中也观察到了 Pdl1 阻断的有益效果。Pd1 的表达不受抗 Pdl1 治疗的影响，并且 CD8 T 细胞功能在治疗停止后也没有下降。慢性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠因免疫病理损伤而死亡，而急性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠表现得与野生型小鼠相似。巴伯等人（2006）的结论是，抗体阻断 PDL1 可能是治疗慢性病毒感染（包括人类免疫缺陷病毒）和病毒诱导的癌症的有效免疫策略，尽管必须仔细监测自身免疫和免疫病理学的潜力。在辅助 CD4 T 细胞耗尽的小鼠中也观察到了 Pdl1 阻断的有益效果。Pd1 的表达不受抗 Pdl1 治疗的影响，并且 CD8 T 细胞功能在治疗停止后也没有下降。慢性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠因免疫病理损伤而死亡，而急性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠表现得与野生型小鼠相似。巴伯等人（2006）的结论是，抗体阻断 PDL1 可能是治疗慢性病毒感染（包括人类免疫缺陷病毒）和病毒诱导的癌症的有效免疫策略，尽管必须仔细监测自身免疫和免疫病理学的潜力。在辅助 CD4 T 细胞耗尽的小鼠中也观察到了 Pdl1 阻断的有益效果。Pd1 的表达不受抗 Pdl1 治疗的影响，并且 CD8 T 细胞功能在治疗停止后也没有下降。慢性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠因免疫病理损伤而死亡，而急性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠表现得与野生型小鼠相似。巴伯等人（2006）得出结论，抗体阻断 PDL1 可能是治疗慢性病毒感染（包括人类免疫缺陷病毒）和病毒诱导的癌症的有效免疫策略，尽管必须仔细监测自身免疫和免疫病理学的潜力。慢性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠因免疫病理损伤而死亡，而急性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠表现得与野生型小鼠相似。巴伯等人（2006）得出结论，抗体阻断 PDL1 可能是治疗慢性病毒感染（包括人类免疫缺陷病毒）和病毒诱导的癌症的有效免疫策略，尽管必须仔细监测自身免疫和免疫病理学的潜力。慢性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠因免疫病理损伤而死亡，而急性感染 LCMV 的 Pdl1 -/- 小鼠表现得与野生型小鼠相似。巴伯等人（2006）得出结论，抗体阻断 PDL1 可能是治疗慢性病毒感染（包括人类免疫缺陷病毒）和病毒诱导的癌症的有效免疫策略，尽管必须仔细监测自身免疫和免疫病理学的潜力。

Thompson 等人在对肾细胞癌（RCC; 144700）患者的 196 份肿瘤标本进行分析时发现（2004）发现 B7H1 的高肿瘤表达与肿瘤侵袭性增加和死亡风险增加 4.5 倍相关。作者认为，肿瘤细胞表达 B7H1 可能会损害宿主免疫并促进肿瘤进展。在后续研究中，Krambeck 等人（2006）发现 259 例肾细胞癌中有 94 例（36%）同时表达 B7H1 和 B7H4（608162），这是另一种抑制 T 细胞活性的共调节分子。与单独表达任一分子相比，B7H1 和 B7H4 的表达与更大的肿瘤侵袭性和更高的死亡风险相关。

Parsa 等人在对人类星形胶质细胞进行的研究中，这些星形胶质细胞经过改造，包含与人类恶性神经胶质瘤中所见功能相同的改变（2007）证明，在 PTEN（601728）丢失和 PI3K（参见 171834）途径激活后，PDCD1LG1 基因的表达在转录后增加。B7H1 水平与胶质母细胞瘤标本中 PTEN 缺失相关，肿瘤特异性 T 细胞比表达突变型 PTEN 的细胞更有效地裂解表达野生型 PTEN 的人胶质瘤靶标。帕萨等人（2007）得出结论，神经胶质瘤中的免疫抵抗与肿瘤抑制因子 PTEN 的缺失有关，并且部分由 B7H1 介导。

Hamanishi 等人使用石蜡包埋标本和免疫组织化学（2007）表明PDL1表达较高的卵巢癌患者预后明显较差于PDL1表达较低的患者。PDL2（PDCD1LG2；605723）的高表达也倾向于预后不良，但这一发现没有统计学意义。PDL1表达与上皮内CD8阳性T淋巴细胞计数之间的显着负相关表明肿瘤细胞上的PDL1可能抑制抗肿瘤CD8阳性T细胞。滨西等人（2007）提出PD1/PDL1通路可能是恢复卵巢癌抗肿瘤免疫的良好靶点。

徐等人（2007）报道单核细胞增生李斯特菌感染后，小鼠 T 细胞、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞中 B7h1 表达上调。B7h1 阻断会增加死亡率，抑制巨噬细胞产生 Tnf 和一氧化氮，并抑制 NK 细胞表达 Ifng 和颗粒酶 B（GZMB; 123910）。在效应期和记忆期，阻断选择性抑制 Cd8 阳性而非 Cd4 阳性 T 细胞增殖和响应单核细胞增生李斯特菌抗原的细胞因子产生。徐等人（2007）提出 B7H1 为先天性和适应性免疫以及针对细胞内细菌感染的保护提供正向共刺激信号。

Said 等人使用流式细胞术分析（2010）发现，在病毒血症人类免疫缺陷病毒（HIV；见 609423）阳性患者中，CD16（146740）阳性和 CD16 阴性单核细胞上的 PD1（600244）表达上调，但在树突状细胞上没有上调，但在接受高效抗逆转录病毒疗法（HAART）治疗的 HIV 阳性患者中则没有上调。单核细胞中的 PD1 上调是由微生物 Toll 样受体（TLR；参见 603030）配体和炎症细胞因子诱导的。在 HIV 阳性患者中，CD16 阳性或 CD16 阴性单核细胞上的 PD1 表达与血液 IL10 浓度相关。此外，PDL1（而非 PDL2）触发 PD1 诱导单核细胞产生 IL10。PD1 触发抑制 CD4 阳性 T 细胞反应。IL10 刺激增加 CD4 阳性 T 细胞中的 STAT3（102582）磷酸化，在病毒血症 HIV 患者中，CD4 阳性和 CD8 阳性 T 淋巴细胞的 PD1 表达均增加。赛义德等人（2010）提出，需要阻断 IL10-IL10R（146933）和 PD1-PDL1 相互作用才能恢复 HIV 感染期间的免疫反应。

王等人（2012）发现与匹配的正常组织相比，205 例胃癌（613659）中的 88 例（42.9%）中 CD274 蛋白的表达上调。相比之下，胃癌组织和正常组织中CD274 mRNA的表达没有差异。CD274 上调的 88 种癌症中有 80 种在 cDNA 位置 1268（1268G-C）处有体细胞 G 到 C 的转变。该突变发生在 CD274 3 素 UTR 中 microRNA-570（MIR570；614538）的假定结合位点的种子区域。报告基因检测和转染研究证实，MIR570 下调野生型细胞中的 CD274 表达，但不会下调具有 1268G-C 突变的癌细胞中的 CD274 表达。

使用流式细胞术，Yang 等人（2013）分别检测了 40 名患有不同级别宫颈上皮内瘤变（CIN）的高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染阳性或阴性女性的宫颈 T 细胞和树突状细胞上 PD1 和 PDL1 的表达。他们发现 PD1 和 PDL1 表达与 HR-HPV 阳性相关，并且表达随着 CIN 级别的增加而增加。相比之下，HR-HPV 阳性女性中 CD80 和 CD86 共刺激标志物的表达随着 CIN 等级的增加而减少。同样，宫颈渗出物中 Th2 细胞因子 IL10 水平升高以及 Th1 细胞因子 IFNG 和 IL12（161560）水平降低与 HR-HPV 阳性和 CIN 分级升高相关。杨等人。

波尔斯等人（2014）检查了抗 PDL1 抗体 MPDL3280A，一种全身性癌症免疫疗法，用于治疗膀胱尿路上皮癌（UBC；参见 109800）。MPDL3280A 是一种高亲和力工程化人抗 PDL1 单克隆免疫球蛋白-G1 抗体，可抑制 PDL1 与 PD1（PDCD1; 600244）和 B7.1（CD80; 112203）的相互作用。由于 PDL1 在活化的 T 细胞上表达，MPDL3280A 在 Fc 结构域中进行了修饰，消除了临床相关剂量下的抗体依赖性细胞毒性，以防止表达 PDL1 的 T 细胞被消耗。波尔斯等人（2014）发现 MPDL3280A 治疗导致转移性 UBC 快速反应，其中许多反应发生在首次反应评估时（6 周）。在数据截止时，几乎所有回复都在进行中。在第一阶段扩展研究中，波尔斯等人（2014）表明表达 PDL1 阳性肿瘤浸润免疫细胞的肿瘤具有特别高的反应率。MPDL3280A 具有良好的毒性特征，包括缺乏肾毒性，这表明 UBC 患者对它的耐受性可能比化疗更好。UBC 患者往往年龄较大，肾功能损害的发生率较高。

坎普霍斯特等人（2017）证明 CD28（186760）/B7 共刺激途径对于慢性病毒感染期间有效的 PD1 治疗至关重要。条件性基因删除显示了 PD1 阻断后 CD28 对 CD8 T 细胞增殖的细胞内在需求。B7 共刺激对于荷瘤小鼠的有效 PD1 治疗也是必要的。此外，Kamphorst 等人（2017）发现肺癌患者 PD1 治疗后血液中增殖的 CD8 T 细胞主要是 CD28 阳性。坎普霍斯特等人（2017）得出的结论是，他们的数据证明了 CD8 T 细胞救援需要 CD28 共刺激，并表明 CD28/B7 通路在癌症患者的 PD1 治疗中发挥着重要作用。

Hui 等人通过在生化重建系统中滴定 PD1 信号传导（2017）证明，作为 PD1 招募的 Shp2（176876）磷酸酶去磷酸化的靶点，辅助受体 CD28 比 T 细胞受体（TCR；参见 186880）更受青睐。惠等人（2017）还表明，在完整的细胞系统中，CD28（而非 TCR）会优先去磷酸化，以响应 PDL1 激活 PD1 的反应。惠等人（2017）得出的结论是，PD1 主要通过灭活 CD28 信号传导来抑制 T 细胞功能，这表明共刺激途径在调节效应 T 细胞功能和对抗 PDL1/PD1 治疗的反应中发挥着关键作用。

杉浦等人（2019）证明 CD80（112203）与抗原呈递细胞上的 PDL1 顺式相互作用，破坏 PDL1/PD1（600244）结合。随后，当抗原呈递细胞表达大量 CD80 时，PDL1 无法与 PD1 结合来抑制 T 细胞活化。在不发生顺式 PDL1/CD80 相互作用的敲入小鼠中，肿瘤免疫和自身免疫反应被 PD1 大大减弱。杉浦等人（2019）得出结论，抗原呈递细胞上的 CD80 限制了 PD1 共抑制信号，同时促进 CD28 介导的共刺激，并强调了诱导最佳免疫反应的关键成分。

Maier 等人在人类和小鼠非小细胞肺癌中使用单细胞 RNA 测序（2020）鉴定了一组树突状细胞（DC），由于它们共表达免疫调节基因和成熟基因，他们将其命名为“富含免疫调节分子的成熟树突状细胞”（mregDC）。迈尔等人（2020）发现 mregDC 程序在摄取肿瘤抗原后由典型 DC1 和 DC2 表达，并进一步发现 mregDC 中关键检查点分子 PDL1 的上调是由受体酪氨酸激酶 AXL 诱导的（109135），而白细胞介素 12（IL12；参见 161560）的上调严格依赖于干扰素-γ（IFNG；147570））并受到 IL4（147780）信号传导的负控制。阻断 IL4 可增强携带肿瘤抗原的 mregDC1 产生 IL12，扩大肿瘤浸润效应 T 细胞库，减少肿瘤负荷。迈尔等人（2020）的结论是，他们发现了一个与肿瘤抗原摄取相关的调节模块，可降低人类和小鼠癌症中 DC1 的功能。

与肿瘤免疫的关系

PDL1 在许多癌症和免疫细胞上表达，通过结合 PD1（600244）和 B7.1（两者都是 T 淋巴细胞活化的负调节因子），在阻断“癌症免疫周期”中发挥重要作用。PDL1与其受体的结合抑制T细胞迁移、增殖和细胞毒性介质的分泌，并限制肿瘤细胞的杀伤。PDL1-PD1 轴不仅在癌症中而且在微生物感染期间保护宿主免受过度活跃的 T 效应细胞的影响。赫布斯特等人（2014）设计了一项研究，使用工程人源化抗体 MPDL3280A 评估 PDL1 抑制的安全性、活性和生物标志物，结果表明，在多种癌症类型中，在表达高水平 PDL1 的肿瘤患者中观察到了反应，特别是当肿瘤浸润免疫细胞表达 PDL1 时。此外，反应与基线肿瘤标本中 T 辅助细胞 1 型基因表达、CTLA4（123890）表达以及 fractalkine（CX3CL1; 601880）的缺失有关。赫布斯特等人（2014）得出的结论是，MPDL3280A 对于先前存在的免疫力被 PDL1 抑制的患者最为有效，并且通过抗体治疗可以恢复活力。

图梅等人（2014）表明，预先存在的 CD8+（186910） T 细胞明显位于浸润性肿瘤边缘，与 PD1/PDL1 免疫抑制轴的表达相关，并且可以预测对治疗的反应。作者使用定量免疫组织化学、定量多重免疫荧光和 T 细胞抗原受体（TCR）新一代测序技术，分析了 46 名转移性黑色素瘤患者（155600）在抗 PD1 治疗（pembrolizumab）之前和期间获得的样本。在连续取样的肿瘤中，对治疗有反应的患者显示瘤内 CD8+ T 细胞增殖，这与放射学上肿瘤尺寸的减小直接相关。从有反应的患者获得的治疗前样本显示，在浸润性肿瘤边缘和肿瘤内部表达 CD8、PD1 和 PDL1 的细胞数量较多，PD1 和 PDL1 非常接近，并且 TCR 库更具克隆性。Tumeh 等人使用多变量分析（2014）建立了一个基于浸润边缘 CD8 表达的预测模型，并在 15 名患者的孤立队列中验证了该模型。作者得出结论，治疗性 PD1 阻断后肿瘤消退需要预先存在的 CD8+ T 细胞，这些细胞受到 PD1/PDL1 介导的适应性免疫抵抗的负调节。

徐等人（2016）指出化疗耐药性限制了卵巢癌有效化疗的临床应用（167000）。抑制性免疫受体 PD1 和 CTLA4 以及免疫配体 PDL1 的免疫检查点阻断已成功治疗多种癌症。通过计算机和 RT-PCR 分析，Xu 等人（2016）发现 microRNA（miRNA） MIR424（300682）的表达与 PDL1、PD1、CD80 和 CTLA4 的表达呈负相关。肿瘤中的高 MIR424 水平与卵巢癌患者的无进展生存期呈正相关。功能分析表明，MIR424 通过直接结合 PDL1 和 CD80 的 3 素 UTR 来抑制 PDL1 和 CD80 的表达。MIR424 表达的恢复逆转了化疗耐药性，同时伴随着 PDL1 免疫检查点的阻断。化疗和免疫疗法相结合与功能性细胞毒性 CD8 阳性 T 细胞的增殖以及骨髓源性抑制性 T 细胞和调节性 T 细胞的抑制有关。徐等人（2016）提出 PDL1 和化疗耐药之间通过 miRNA 调控级联存在生物和功能相互作用。

片冈等人（2016）证明了一种独特的免疫逃逸遗传机制，该机制是由通常破坏 PDL1 基因 3-prime 区域的结构变异引起的。这些结构变异广泛影响多种常见的人类癌症类型，包括成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（27%）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（8%）和胃腺癌（2%），它们总是导致异常 PDL1 转录物显着升高，而异常 PDL1 转录物通过截断 3 素非翻译区（UTR）得以稳定。小鼠中 Pdl1 3-prime UTR 的破坏使得体内 Pdl1 表达升高的 EG7-OVA 肿瘤细胞能够进行免疫逃避，Pdl1（600244）-Pdl1 阻断可有效抑制这种情况，支持相关结构变异在通过免疫逃避进行克隆选择中的作用。片冈等人。

在小鼠中，Dorand 等人（2016）证明 Cdk5（123831）允许髓母细胞瘤逃避免疫消除。干扰素-γ（IFNG; 147570）诱导的髓母细胞瘤上的 Pdl1 上调需要 Cdk5，而髓母细胞瘤小鼠模型中 Cdk5 表达的破坏导致了有效的 CD4+ T 细胞介导的肿瘤排斥。Cdk5 的缺失导致 Pdl1 转录抑制因子、干扰素调节因子 Irf2（147576）和 Irf2bp2（615332）的持续表达，这可能导致肿瘤上 Pdl1 表达减少。

凯西等人（2016）证明 MYC（190080）调节肿瘤细胞表面 2 种免疫检查点蛋白的表达：先天免疫调节因子分化簇 47（CD47; 601028）和适应性免疫检查点 PDL1。在小鼠肿瘤和人类肿瘤细胞中抑制 MYC 会导致 CD47 和 PDL1 mRNA 和蛋白质水平降低。发现 MYC 直接与 Cd47 和 Pdl1 基因的启动子结合。小鼠肿瘤中 MYC 失活下调 CD47 和 PDL1 表达并增强抗肿瘤免疫反应。相反，当 MYC 在 CD47 或 PDL1 强制表达的肿瘤中失活时，免疫反应受到抑制，肿瘤继续生长。因此，凯西等人（2016）得出结论，MYC 似乎启动并维持肿瘤发生，

Mezzadra 等人使用单倍体遗传筛选（2017）将 CMTM6（607882）鉴定为 PDL1 蛋白的调节因子。干扰 CMTM6 表达会导致所有测试的人类肿瘤细胞类型和原代人树突状细胞中的 PDL1 蛋白表达受损。此外，通过 CMTM6 缺陷细胞中的单倍体遗传修饰剂筛选和遗传互补实验，Mezzadra 等人（2017）证明，该功能由其最接近的家族成员 CMTM4（607887）共享，但不由任何其他测试的 CMTM 成员共享。值得注意的是，CMTM6 增加了 PDL1 蛋白库，而不影响 PDL1（也称为 CD274）转录水平。相反，Mezzadra 等人（2017）证明 CMTM6 存在于细胞表面，与 PDL1 蛋白结合，减少其泛素化，并延长 PDL1 蛋白半衰期。与其在 PDL1 蛋白调节中的作用一致，CMTM6 增强了表达 PDL1 的肿瘤细胞抑制 T 细胞的能力。梅扎德拉等人（2017）得出的结论是，他们的数据显示 PDL1 依赖 CMTM6/4 来有效地发挥其抑制功能，并提出了阻断该途径的潜在途径。

Burr 等人使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选（2017）确定 CMTM6 是多种癌细胞中 PDL1 的关键调节因子。CMTM6 是一种普遍表达的蛋白质，可结合 PDL1 并维持其细胞表面表达。CMTM6 不是 PDL1 成熟所必需的，但与 PDL1 共定位于质膜和循环内体中，从而防止 PDL1 成为溶酶体介导的降解的目标。Burr 等人使用定量方法来分析整个质膜蛋白质组（2017）发现 CMTM6 对 PDL1 显示特异性。值得注意的是，CMTM6 耗竭会降低 PDL1，但不会影响 MHC I 类抗原的细胞表面表达。通过减少 PDL1，CMTM6 耗竭可显着减轻体外和体内肿瘤特异性 T 细胞活性的抑制。伯尔等人。

张等人（2018）表明 PDL1 蛋白丰度由 cyclin D（168461）-CDK4（123829）和滞蛋白 3（603136）-SPOP（602650） E3 连接酶通过蛋白酶体介导的降解来调节。体内抑制 CDK4 和 CDK6（603368）可阻碍细胞周期蛋白 D-CDK4 介导的 SPOP 磷酸化，从而通过后期促进复合物激活剂 FZR1（603619）促进 SPOP 降解，从而增加 PDL1 蛋白水平。SPOP 中的功能缺失突变会损害泛素化介导的 PDL1 降解，导致小鼠肿瘤和原发性人类前列腺癌标本中 PDL1 水平升高并减少肿瘤浸润淋巴细胞数量。值得注意的是，将 CDK4/6 抑制剂治疗与抗 PD1 免疫疗法相结合可增强肿瘤消退，并显着提高小鼠肿瘤模型的总体生存率。张等人。

陈等人（2018）报道转移性黑色素瘤释放细胞外囊泡，主要以外泌体的形式，其表面携带 PDL1。干扰素-γ（IFNG；147570）刺激会增加这些囊泡上 PDL1 的量，从而抑制 CD8 T 细胞的功能并促进肿瘤生长。在转移性黑色素瘤患者中，循环外泌体 PDL1 水平与 IFNG 呈正相关，并且在抗 PD1 治疗过程中发生变化。治疗早期阶段循环外泌体 PDL1 增加的幅度作为肿瘤细胞对 T 细胞重生的适应性反应的指标，将临床反应者与无反应者进行分层。陈等人（2018）的结论是，他们的研究揭示了肿瘤细胞系统性抑制免疫系统的机制，

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通过 PCR 和体细胞杂交分析进行绘图，Freeman 等人（2000）将 PDL1 基因对应到 9 号染色体。 Scott（2000）基于 B7H1 序列（GenBank AF177937）和 9 号染色体克隆 RP11-574F11（GenBank AL162253）之间的序列相似性，将 B7H1 基因对应到 9 号染色体。

▼ 动物模型

松本等人（2004）使用小鼠过敏性哮喘模型研究了 B7h1 和 B7dc（Pdcd1lg2）的作用。他们发现 B7h1 在幼稚动物肺部的 DC、巨噬细胞、B 细胞和 T 细胞上持续表达。过敏原攻击后 B7h1 的表达急剧增加。相比之下，B7dc 的组成型表达较低，在过敏原攻击后 DC 上有一些上调。在过敏原攻击时而非致敏时用抗 B7dc 治疗小鼠，显着增加气道高反应性和嗜酸性粒细胞增多，与 Il5（147850）和 Il13（147683）产生增加以及 Ifng 产生减少相关。这些变化在用抗-Ifng预处理的小鼠中减弱，但在用抗-B7h1或抗-Pd1预处理的小鼠中没有减弱。松本等人。