免疫缺陷49; IMD49

• 严重联合免疫缺陷、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阳性，伴有智力障碍、痉挛和颅面异常
• SCID、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阳性，伴有智力障碍、痉挛和颅面异常

▼ 临床特征

彭瓦尼等人（2016） 报道了一名非亲属父母所生的男婴，通过新生儿筛查发现患有严重的 T 细胞淋巴细胞减少症。 筛选测试是对 T 细胞受体（TCR） 切除环（TREC） 的血液水平进行定量，TREC 是 TCR 重排的 DNA 副产物，表明初始 T 细胞的产生。 该婴儿的结果显示没有检测到 TREC，且 T 细胞淋巴细胞严重减少。 免疫学研究揭示了 SCID T-、B+、NK+ 表型，没有幼稚 CD4+ 辅助 T 细胞，并且 T 细胞增殖反应受损。 患者成功接受了造血干细胞移植。 除原发性免疫缺陷外，患者还具有多种异常全身特征，包括新生儿牙齿、肌张力低下、脐疝、肺动脉狭窄、多毛症、虫状颅骨和红斑性银屑病样皮炎。 面部畸形特征包括小颌畸形、距距过远和短睑裂。 2岁时，他出现智力障碍、痉挛性四肢瘫痪和癫痫发作。 他可以微笑并追踪面孔和物体，但没有语言，也不能坐下。 脑成像显示胼胝体发育不全、脑室异常、海马旋转不良、白质和豆状核体积减少以及尾状核 T2 加权高信号。

莱塞尔等人（2018） 报道了一名患有 IMD49 的 2 岁男孩（患者 E），其表型与 Punwani 等人报道的患者相似（2016）。 出生后不久，他被发现患有弥漫性皮肤异常，其特征是与白细胞减少和嗜酸性粒细胞增多相关的先天性糜烂性皮炎。 实验室研究显示 T 细胞受体切除环（TREC） 较低，提示 SCID。 然而，随着时间的推移，重复的 T 细胞计数与这一诊断不一致。 患者具有畸形特征，包括肌病面容、双颞部狭窄、人中短、睑裂小而倾斜、鼻子突出、嘴角下垂、小下颌、耳朵后旋和牙列异常。 他患有肌张力低下和严重的整体发育迟缓。 2岁时，他无法坐下或站立，也无法说话。

▼ 分子遗传学

Punwani 等人在一名患有 IMD49 的男婴中（2016） 鉴定了 BCL11B 基因中的从头杂合错义突变（N441K; 606558.0001）。 该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 体外研究表明，BCL11B 诱导人类造血干细胞分化为 T 细胞谱系； N441K 突变的异位表达阻碍了 T 细胞的发育。 N441L 突变体在斑马鱼中的表达再现了通过敲低 bcl11b 基因观察到的异常现象； 相反，在 bcl11b 敲低的斑马鱼中表达突变体未能挽救突变动物中观察到的 T 细胞发育和颅面缺陷。 这些发现与显性负效应一致。 该突变蛋白与野生型 BCL11B 形成非功能性异二聚体，该异二聚体减少了与已知规范 DNA 启动子位点的结合，并增加了与野生型蛋白未识别的新位点的异常结合。 外显子组测序分析还发现了患者中其他几个基因的变异，包括 NLRP1（606636）、USO1（603344） 和 CAPNS1（114170）。

在一名患有 IMD49 的 2 岁男孩（患者 E）中，Lessel 等人（2018） 鉴定了 BCL11B 基因中的从头杂合错义突变（N807K; 606558.0002）。 该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，而是基于 Punwani 等人对 N441K 突变（606558.0001） 的研究（2016），N807L 突变预计会导致功能获得。

▼ 动物模型

在斑马鱼中，Punwani 等人（2016） 发现 bcl11b 通过调节趋化信号受体 ccr7（600242） 和 ccr9（604738） 的表达来调节造血胸腺祖细胞从骨髓到胸腺的定位和运动。 斑马鱼中 bcl11b 基因的吗啡啉敲低会阻碍 T 细胞祖细胞的发育，并引起其他发育变化，包括颅面异常。